「アドレナリン」の版間の差分

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<div align="right"> 
 アドレナリン(adrenaline)はノルエピネフリン(epinephrine, EP)とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役7回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hirofumitokuoka 徳岡 宏文]、[http://researchmap.jp/hiroshiichinose 一瀬 宏]</font><br>
''東京工業大学''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2012年6月15日 原稿完成日:2013年8月28日<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br>
</div>


{{drugbox | verifiedrevid = 464189734
| IUPAC_name = ''(R)''-4-(1-hydroxy-<br />2-(methylamino)ethyl)benzene-1,2-diol
| image = 2AD fig1.jpg
| width = 180px
| image2 = Epinephrine-3d-CPK.png
| imagename = ''(R)''-(–)-<small>L</small>-Epinephrine or ''(R)''-(–)-<small>L</small>-adrenaline
<!--Clinical data-->
| Drugs.com = {{drugs.com|monograph|epinephrine}}
| MedlinePlus = a603002
| pregnancy_AU = A
| pregnancy_US = C
| legal_AU = S4
| legal_UK = POM
| legal_US = Rx-only
| routes_of_administration = [[intravenous|IV]], [[intramuscular|IM]], [[endotracheal tube|endotracheal]], [[Intracardiac injection|IC]]
<!--Pharmacokinetic data-->
| bioavailability = Nil (oral)
| metabolism = [[synapse|adrenergic synapse]] ([[Monoamine oxidase|MAO]] and [[Catechol-O-methyl transferase|COMT]])
| elimination_half-life = 2 minutes
| excretion = Urine
<!--Identifiers-->
| CASNo_Ref = {{cascite|correct|CAS}}
| CAS_number_Ref = {{cascite|correct|??}}
| CAS_number = 51-43-4
| ATC_prefix = A01
| ATC_suffix = AD01
| ATC_supplemental = {{ATC|B02|BC09}} {{ATC|C01|CA24}} {{ATC|R01|AA14}} {{ATC|R03|AA01}} {{ATC|S01|EA01}}
| ChEBI_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}
| ChEBI = 28918
| PubChem = 5816
| IUPHAR_ligand = 479
| IUPHAR_ligand = 509
| DrugBank_Ref = {{drugbankcite|correct|drugbank}}
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| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}
| ChemSpiderID = 5611
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| UNII = YKH834O4BH
| KEGG_Ref = {{keggcite|correct|kegg}}
| KEGG = D00095
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| ChEMBL = 679
<!--Chemical data-->
| C=9 | H=13 | N=1 | O=3
| molecular_weight = 183.204 g/mol
| smiles = Oc1ccc(cc1O)[C@@H](O)CNC
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| StdInChIKey_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChIKey = UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N
}}
英:adrenaline, epinephrine 独:Adrenalin, Epinephrin 仏:adrénaline, épinéphrine 略称:Ad, EP
同義語:エピネフリン
{{box|text=
 アドレナリンはモノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役7回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳延髄にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこから視床下部などへ上行性投射、および脊髄へ下行性投射を形成している。
}}
 
== 発見と用語 ==
== 発見と用語 ==


 1893年、[[w:George Oliver (physician)|George Oliver]](イギリス)は[[副腎]](Adrenal gland)に[[薬理学]]的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した<ref name="ref1">'''G Oliver, EA Schäfer''' <br> On the physiological action of extract of the suprarenal capsules <br>''J. Physiol. Lond.'':1894;16;i-iv</ref>。1897年、[[w:John Jacob Abel|John Abel]](アメリカ)は[[副腎]]から粗抽出物を調製、これを[[エピネフリン]]と呼んだが<ref name="ref2">''' JJ Abel''' <br> On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds <br>'' Proc. Am. Phys. Soc.'': 1898; 3­4; 3­5</ref>、これには生理活性がなかった<ref name="ref3"><pubmed> 10678871</pubmed></ref>。その後、1901年、[[wj:高峰譲吉|高峰譲吉]]と上中啓三は副腎から[[生理活性物質]]を精製した<ref name="ref4">''' J Takamine '''<br> The isolation of the active principle of the suprarenal gland <br>''J. Physiol. Lond.'':1901;27;30P-39P </ref>。これをParke, Davis &amp; CoはAdrenalineという名前で販売した<ref name="ref3" />。  
 1893年、George Oliver(イギリス)は副腎(Adrenal)に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した<ref name="ref1">'''G Oliver, EA Schäfer''' <br> On the physiological action of extract of the suprarenal capsules <br>''J. Physiol. Lond.'':1894;16;i-iv</ref>。1897年、John Abel(アメリカ)は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが<ref name="ref2">''' JJ Abel''' <br> On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds <br>'' Proc. Am. Phys. Soc.'': 1898; 3­4; 3­5</ref>、これには生理活性がなかった<ref name="ref3"><pubmed> 10678871</pubmed></ref>。その後、1901年、高峰譲吉と上中啓三は副腎から生理活性物質を精製した<ref name="ref4">''' J Takamine '''<br> The isolation of the active principle of the suprarenal gland <br>''J. Physiol. Lond.'':1901;27;30P-39P </ref>。これをParke, Davis &amp; CoはAdrenalineという名前で販売した<ref name="ref3" />。  


 現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。
 現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。  


== 構造 ==
== 構造 ==


 [[カテコール]]基と[[wj:二級アミノ基|二級アミノ基]]をもつ、[[カテコールアミン]][[神経伝達物質]]の一種。また、[[ドーパミン]]、[[セロトニン]]、[[ヒスタミン]]などとともに[[モノアミン系]]神経伝達物質のグループを形成する。
[[Image:2AD fig1.jpg|thumb|250px|'''図1.アドレナリン''']]  
 
 カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。


== 合成 ==
== 合成 ==


[[Image:2AD fig2.jpg|thumb|250px|'''図1. アドレナリン生合成経路''']]  
[[Image:2AD fig2.jpg|thumb|250px|'''図1.アドレナリン生合成経路''']]  


 脳の一部の神経細胞、および[[副腎髄質]]中にある[[クロム親和性細胞]]において合成される(図2)。[[wj:生合成|生合成]]に関わる[[wj:酵素|酵素]]は以下の通り。 <br>  
 脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。 <br>  


*'''[[チロシン水酸化酵素]] (tyrosine hydroxylase, TH):'''EC 1.14.16.2。[[チロシン]]より[[L-DOPA]] (L-3,4-dihydroxyphenylalanine)を合成する<ref name="ref5"><pubmed> 14216443 </pubmed></ref> <ref name="ref6"><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed> 21176768 </pubmed></ref>。反応には、[[テトラヒドロビオプテリン]] (tetrahydrobiopterin), O<sub>2</sub>, Fe<sup>2+</sup>が必要。カテコールアミン合成において、[[wj:律速段階|律速段階]]の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、[[リン酸化]]による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。[[wj:補因子|補因子]]であるテトラヒドロビオプテリンはGTPより合成される。律速酵素は[[GTPシクロヒドラーゼI]] (GTP cyclohydrolase I)である<ref name="ref8"><pubmed> 10727395 </pubmed></ref>。<br>
*'''チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH):'''EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine)を合成する<ref name="ref5"><pubmed> 2575455 </pubmed></ref> <ref name="ref6"><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed> 21176768 </pubmed></ref>。反応には、Tetrahydrobiopterin, O<sub>2</sub>, Fe<sup>2+</sup>が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。  補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである<ref name="ref8"><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。  
*'''[[芳香族アミノ酸脱炭酸酵素]] (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)''':EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は[[5-ヒドロキシトリプトファン]] (5-hydroxytryptophan)からセロトニン(5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。[[wj:ピリドキサールリン酸|ピリドキサールリン酸]] (pyridoxal phosphate)が必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref9"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。<br>
*'''芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)'''EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン(5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref9"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。  
*'''[[ドーパミンβ水酸化酵素]] (dopamine β-hydroxylase, DBH)''':EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。[[wj:アスコルビン酸|アスコルビン酸]]、O<sub>2</sub>、Cu<sup>2+</sup>が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞の[[シナプス小胞]]の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref10"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。
*'''ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase:'''EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O<sub>2</sub>、Cu<sup>2+</sup>が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref10"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。  
*'''[[フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素|フェニルエタノールアミン-''N''-メチル基転移酵素]] (phenylethanolamine ''N''-methyltransferase, PNMT):'''EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノ基にメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとして[[wj:S-アデノシルメチオニン|S-アデノシルメチオニン]] (S-adenosylmethione)が必要。[[wj:ヒト|ヒト]]では一つの遺伝子があり、[[wj:転写|転写]]産物は副腎髄質に多く、[[wj:心臓|心臓]]、および[[脳幹]]にも存在する<ref name="ref11"><pubmed> 12438093 </pubmed></ref>。PNMTは[[wj:細胞質|細胞質]]に局在するが、[[シナプス顆粒]]内にもあるとの説もある<ref name="ref12"><pubmed> 4615087</pubmed></ref>。そのため、アドレナリンの生合成が、細胞質で起きるのか、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きるのかについては、まだはっきりと分かっていない。
*'''フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase(PNMT):'''EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり(Gene ID 5409)、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する<ref name="ref11"><pubmed> 12438093 </pubmed></ref>。PNMTは細胞質に局在するが、顆粒内にもあるとの説もある<ref name="ref12"><pubmed> 4615087</pubmed></ref>。そのため、アドレナリンの生合成が、細胞質で起きるのか、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きるのかについては、まだはっきりと分かっていない。


== 放出、再取り込み ==
== 放出、再取り込み ==


 アドレナリンの前駆体であるドーパミンは[[小胞型モノアミントランスポーター]]([[vesicular monoamine transporter]]、[[vMAT]])により[[シナプス小胞]]内に輸送される。[[vMAT1]]は主に副腎の[[クロム親和性細胞]]、[[vMAT2]]は神経細胞で発現している。vMATはH<sup>+</sup>との[[交換輸送]]によりモノアミンを[[小胞]]内に蓄積させる<ref name="ref13"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。 アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、[[カルシウム]]依存的なシナプス小胞の[[エキソサイトーシス]]による。
 アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター(vesicular monoamine transporter, vMAT)によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH<sup>+</sup>との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name="ref13"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。 アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。 アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。
 
 アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、[[wj:ほ乳類|ほ乳類]]では報告されていない。


== 代謝分解 ==
== 代謝分解 ==
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 アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。  
 アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。  


*'''[[モノアミン酸化酵素]]([[monoamine oxidase]], [[MAO]])''':MAOはモノアミンのアミノ基を[[wj:アルデヒド|アルデヒド]]基に酸化する。MAOは[[ミトコンドリア]]外膜に局在して存在し、細胞内のアドレナリン(再取込みされたものを含む)の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref14"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOには[[MAO-A]]と[[MAO-B]]があり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞および[[グリア細胞]]に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref14" />。
*'''モノアミン酸化酵素(monoamine oxidase, MAO):'''MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン(再取込みされたものを含む)の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref14"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref14" />。  
 
*'''カテコール-''O''-メチル基転移酵素(catechol-''O''-methyltransferase, COMT):'''これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name="ref15"><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。
*'''[[カテコール-O-メチル基転移酵素|カテコール-''O''-メチル基転移酵素]]([[catechol-O-methyltransferase|catechol-''O''-methyltransferase]], [[COMT]])''':これはカテコール基の[[wj:メタ|メタ]]位[[wj:水酸基|水酸基]]に[[wj:メチル基|メチル基]]を転移させる。[[wj:腎臓|腎臓]]や[[wj:肝臓|肝臓]]に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name="ref21846718"><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。


 脳においてアドレナリンの多くは、[[ノルアドレナリン]]と同様、MAO、[[アルデヒド還元酵素]]、およびCOMTにより[[w:3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol|3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, MHPG)へ代謝され、さらに[[w:Vanillylmandelic acid|3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデル酸]] (3-methoxy-4-hydroxymandelic acid) (または[[w:Vanillylmandelic acid|バニリルマンデル酸]], vanillylmandelic acid, VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref15">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref15" />。
 脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol(MHPG)へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref16">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref16" />。  


== 主たる投射系と機能 ==
== 主たる投射系と機能 ==
===中枢神経系===
 [[中枢神経系]]におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の三つの部位にある。
[[Image:2AD fig3.jpg|thumb|250px|'''図2 アドレナリン投射経路'''<br>C1-3: アドレナリン作動性神経細胞核C1-3、CTX: [[大脳皮質]]、H: [[視床下部]]、HF: [[海馬]]、LC: [[青斑核]]、OB: [[嗅球]]]]
*C1:延髄の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。尾側の細胞群は、視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。吻側の細胞群は、[[脊髄]]に下行性投射をし、[[交感神経]]の[[節前線維]]を形成する<ref name=ref18><pubmed> 19342614 </pubmed></ref><ref name=ref19>'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell'''<br> Principles of Neural Science, Fourth Edition<br>''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref>。
*C2:延髄の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2と一部重なる。C1、C2共に[[視床下部室傍核]]に上行性投射をし、[[wj:循環器|循環器]]系や[[wj:内分泌|内分泌]]系の調節を行う<ref name=ref19 />。
*C3:延髄の吻側正中線近傍に位置し、視床下部、[[青斑核]]などに上行性投射、脊髄に下降性投射を行う<ref name=ref18 /><ref name=ref19 /><ref name=ref20><pubmed> 22237784 </pubmed></ref>。


===末梢神経系===
#中枢神経系 中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。<br>C1:髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。<br>C2:髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。
 末梢神経系の[[節後神経]]細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の[[節前神経細胞]]より[[アセチルコリン]]性の入力を受け、ノルアドレナリン性の出力を[[wj:内臓|内臓]]器官に与える。その結果、[[wj:血管|血管]]の収縮、[[wj:血圧|血圧]]の上昇、[[wj:心拍数|心拍数]]の増加、などを引き起こす。
#末梢神経系 末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。


== 受容体 ==
== 受容体 ==


 アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体(adrenergic receptorまたはadrenoceptor)に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1-</sub>β<sub>3</sub>、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α<sub>1</sub>はG<sub>q</sub>、α<sub>2</sub>はG<sub>i</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>はG<sub>s</sub>と共役している。
 アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体(adrenergic receptorまたはadrenoceptor)に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1-</sub>β<sub>3</sub>、から構成されている。いずれも三量体Gタンパク質共役型の受容体である。α<sub>1</sub>はG<sub>q</sub>、α<sub>2</sub>はG<sub>i</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>はG<sub>s</sub>と共役している。  末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ<sub>1</sub>およびβ<sub>2</sub>アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα<sub>1</sub>を介した作用が主となる。(ノルアドレナリンはα<sub>1</sub>およびβ<sub>1</sub>アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。)


 [[末梢神経系]]において、アドレナリンは、低濃度ではβ<sub>1</sub>およびβ<sub>2</sub>アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα<sub>1</sub>を介した作用が主となる。(ノルアドレナリンはα<sub>1</sub>およびβ<sub>1</sub>アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。)
== 参考文献 ==


{| class="wikitable"
<references />
|-
! style="white-space:nowrap" | 受容体
! [[アゴニスト]]選択性
! 主な作用
! 細胞内シグナル
! style="white-space:nowrap" | [[w:Adrenergic agonist|アゴニスト]]
! style="white-space:nowrap" | [[w:Adrenergic antagonist|アンタゴニスト]]
|-
| style="white-space:nowrap" | [[w:Α1 adrenergic receptor|α<sub>1</sub>]]:<br>[[w:Alpha-1A adrenergic receptor|A]], [[w:Alpha-1B adrenergic receptor|B]], [[w:Alpha-1D adrenergic receptor|D]]<sup>†</sup>
| style="white-space:nowrap" | [[ノルアドレナリン]] &gt; [[アドレナリン]] &gt;&gt; [[イソプレナリン]]
| [[wj:平滑筋|平滑筋]]収縮
| [[Gq alpha subunit|G<sub>q</sub>]]: [[ホスホリパーゼC]] (PLC) 活性化により[[イノシトール3リン酸]]と[[ジアシルグリセロール]]、細胞内[[カルシウム]]の上昇
| style="white-space:nowrap" |
''([[w:Alpha-adrenergic agonist|α<sub>1</sub>アゴニスト]])''
 
*[[ノルアドレナリン]]
*[[フェニレフリン]]
*[[メトキサミン]]
*[[シラゾリン]]
*[[キシロメタゾリン]]
*[[ミドドリン]]
*[[メタラミノール]]
 
| style="white-space:nowrap" |
''([[w:Alpha-1 blocker|α<sub>1</sub>アンタゴニスト]])''
 
*[[アルフゾシン]]
*[[ドキサゾシン]]
*[[フェノキシベンザミン]]
*[[フェントラミン]]
*[[プラゾシン]]
*[[タムスロシン]]
*[[テラゾシン]]
 
|-
| [[Α2 adrenergic receptor|α<sub>2</sub>]]:<br>[[Alpha-2A adrenergic receptor|A]], [[Alpha-2B adrenergic receptor|B]], [[Alpha-2C adrenergic receptor|C]]
| [[アドレナリン]] ≥ [[ノルアドレナリン]] &gt;&gt; [[イソプレナリン]]
| [[自己受容体]]活性化による[[神経伝達物質]]放出減少<br>[[wj:心筋|心筋]]弛緩、[[wj:血小板|血小板]]活性化
| [[Gi alpha subunit|G<sub>i</sub>]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]抑制, [[サイクリックAMP|cAMP]]減少
|
''([[w:Alpha-adrenergic agonist|α2アゴニスト]])''


*[[デクスメデトミジン]]
*[[メデトミジン]]
*[[ロミフィジン]]
*[[クロニジン]]
*[[ブリモニジン]]
*[[デトミジン]]
*[[ロフェキシジン]]
*[[キシラジン]]
*[[チザニジン]]
*[[グアンファシン]]
*[[アミトラズ]]


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(執筆者:徳岡宏文、一瀬宏 担当編集者:尾藤晴彦)
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*[[フェントラミン]]
*[[ヨヒンビン]]
*[[イダゾキサン]]
*[[アチパメゾール]]
 
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| [[イソプレナリン]] &gt; [[アドレナリン]] = [[ノルアドレナリン]]
| 心筋収縮
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*[[ノルアドレナリン]]
 
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*[[メトプロロール]]
*[[アテノロール]]
 
|-
| [[Beta-2 adrenergic receptor|β<sub>2</sub>]]
| [[イソプレナリン]] &gt; [[アドレナリン]] &gt;&gt; [[ノルアドレナリン]]
| 平滑筋弛緩
| [[Gs alpha subunit|G<sub>s</sub>]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇 ([[Gi alpha subunit|Gi]]と共役することもある)
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''([[wj:交感神経β2受容体作動薬|β<sub>2</sub>アゴニスト]])''
 
*[[サルブタモール]]
*[[ビトルテロール]]
*[[ホルモテロール]]
*[[イソプレナリン]]
*[[アイロミール]]
*[[メタプロテレノール]]
*[[サルメテロール]]
*[[テルブタリン]]
*[[リトドリン]]
 
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''([[wj:交感神経β受容体遮断薬|β<sub>2</sub>アンタゴニスト]])''
 
*[[ブトキサミン]]
*[[プロプラノロール]]
 
|-
| [[Beta-3 adrenergic receptor|β<sub>3</sub>]]
| [[イソプレナリン]] = [[ノルアドレナリン]] &gt; [[アドレナリン]]
| [[wj:脂肪|脂肪]]代謝亢進、[[wj:膀胱|膀胱]]排尿筋弛緩
| [[Gs alpha subunit|G<sub>s</sub>]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇
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*[[L-796568]]
*[[アミベグロン]]
*[[ソラベグロン]]
 
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*[[SR 59230A]]
 
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'''表 アドレナリン性受容体''' Wikipedia項目[[w:Adrenergic Receptor|Adrenergic Receptor]]から翻訳、修正の上転載。 <sup>†</sup>α<sub>1C</sub>受容体と呼ばれる物は、存在しない。
 
== 関連項目  ==
*[[モノアミン]]
*[[カテコールアミン]]
*[[ノルアドレナリン]]
*[[副腎髄質]]
*[[交感神経]]
 
== 参考文献  ==
<references />

2012年6月15日 (金) 09:42時点における版

 アドレナリン(adrenaline)はノルエピネフリン(epinephrine, EP)とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役7回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。

発見と用語

 1893年、George Oliver(イギリス)は副腎(Adrenal)に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した[1]。1897年、John Abel(アメリカ)は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが[2]、これには生理活性がなかった[3]。その後、1901年、高峰譲吉と上中啓三は副腎から生理活性物質を精製した[4]。これをParke, Davis & CoはAdrenalineという名前で販売した[3]

 現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。

構造

図1.アドレナリン

 カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。

合成

図1.アドレナリン生合成経路

 脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。

  • チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH):EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine)を合成する[5] [6] [7]。反応には、Tetrahydrobiopterin, O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。  補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである[8]
  • 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC):EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン(5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する[9]
  • ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase:EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O2、Cu2+が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する[10]
  • フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase(PNMT):EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり(Gene ID 5409)、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する[11]。PNMTは細胞質に局在するが、顆粒内にもあるとの説もある[12]。そのため、アドレナリンの生合成が、細胞質で起きるのか、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きるのかについては、まだはっきりと分かっていない。

放出、再取り込み

 アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター(vesicular monoamine transporter, vMAT)によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる[13]。 アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。 アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。

代謝分解

 アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。

  • モノアミン酸化酵素(monoamine oxidase, MAO):MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン(再取込みされたものを含む)の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる[14]。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる[14]
  • カテコール-O-メチル基転移酵素(catechol-O-methyltransferase, COMT):これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている[15]

 脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol(MHPG)へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される[16]。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される[16]

主たる投射系と機能

  1. 中枢神経系 中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。
    C1:髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。
    C2:髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。
  2. 末梢神経系 末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。

受容体

 アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体(adrenergic receptorまたはadrenoceptor)に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α1A1D、α2A2C、β1-β3、から構成されている。いずれも三量体Gタンパク質共役型の受容体である。α1はGq、α2はGi、β13はGsと共役している。  末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ1およびβ2アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα1を介した作用が主となる。(ノルアドレナリンはα1およびβ1アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。)

参考文献

  1. G Oliver, EA Schäfer
    On the physiological action of extract of the suprarenal capsules
    J. Physiol. Lond.:1894;16;i-iv
  2. JJ Abel
    On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds
    Proc. Am. Phys. Soc.: 1898; 3­4; 3­5
  3. 3.0 3.1 Aronson, J.K. (2000).
    "Where name and image meet"--the argument for "adrenaline". BMJ (Clinical research ed.), 320(7233), 506-9. [PubMed:10678871] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. J Takamine
    The isolation of the active principle of the suprarenal gland
    J. Physiol. Lond.:1901;27;30P-39P
  5. Nagatsu, T. (1989).
    The human tyrosine hydroxylase gene. Cellular and molecular neurobiology, 9(3), 313-21. [PubMed:2575455] [WorldCat] [DOI]
  6. Dunkley, P.R., Bobrovskaya, L., Graham, M.E., von Nagy-Felsobuki, E.I., & Dickson, P.W. (2004).
    Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences. Journal of neurochemistry, 91(5), 1025-43. [PubMed:15569247] [WorldCat] [DOI]
  7. Daubner, S.C., Le, T., & Wang, S. (2011).
    Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Archives of biochemistry and biophysics, 508(1), 1-12. [PubMed:21176768] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  8. Werner, E.R., Blau, N., & Thöny, B. (2011).
    Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. The Biochemical journal, 438(3), 397-414. [PubMed:21867484] [WorldCat] [DOI]
  9. Berry, M.D., Juorio, A.V., Li, X.M., & Boulton, A.A. (1996).
    Aromatic L-amino acid decarboxylase: a neglected and misunderstood enzyme. Neurochemical research, 21(9), 1075-87. [PubMed:8897471] [WorldCat] [DOI]
  10. Rush, R.A., & Geffen, L.B. (1980).
    Dopamine beta-hydroxylase in health and disease. Critical reviews in clinical laboratory sciences, 12(3), 241-77. [PubMed:6998654] [WorldCat] [DOI]
  11. Ziegler, M.G., Bao, X., Kennedy, B.P., Joyner, A., & Enns, R. (2002).
    Location, development, control, and function of extraadrenal phenylethanolamine N-methyltransferase. Annals of the New York Academy of Sciences, 971, 76-82. [PubMed:12438093] [WorldCat] [DOI]
  12. Nagatsu, I., & Kondo, Y. (1974).
    Immunoelectronmicroscopic localization of phenylethanolamine-n-methyltransferase in the bovine adrenal medulla. Histochemistry, 42(4), 351-8. [PubMed:4615087] [WorldCat] [DOI]
  13. Erickson, J.D., & Varoqui, H. (2000).
    Molecular analysis of vesicular amine transporter function and targeting to secretory organelles. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 14(15), 2450-8. [PubMed:11099462] [WorldCat] [DOI]
  14. 14.0 14.1 Youdim, M.B., Edmondson, D., & Tipton, K.F. (2006).
    The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors. Nature reviews. Neuroscience, 7(4), 295-309. [PubMed:16552415] [WorldCat] [DOI]
  15. Chen, J., Song, J., Yuan, P., Tian, Q., Ji, Y., Ren-Patterson, R., ..., & Weinberger, D.R. (2011).
    Orientation and cellular distribution of membrane-bound catechol-O-methyltransferase in cortical neurons: implications for drug development. The Journal of biological chemistry, 286(40), 34752-60. [PubMed:21846718] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. 16.0 16.1 D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong
    Principles of Pharmacology, Second Edition
    Wolters Kluwer Health (Philadelphia):2002


(執筆者:徳岡宏文、一瀬宏 担当編集者:尾藤晴彦)