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アドレナリン（adrenaline）はノルエピネフリン（epinephrine, EP）とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役７回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。 | |||
== 発見と用語 == | == 発見と用語 == | ||
1893年、George Oliver（イギリス）は副腎（Adrenal）に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した<ref name="ref1">'''G Oliver, EA Schäfer''' <br> On the physiological action of extract of the suprarenal capsules <br>''J. Physiol. Lond.'':1894;16;i-iv</ref>。1897年、John Abel（アメリカ）は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが<ref name="ref2">''' JJ Abel''' <br> On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds <br>'' Proc. Am. Phys. Soc.'': 1898; 34; 35</ref>、これには生理活性がなかった<ref name="ref3"><pubmed> 10678871</pubmed></ref>。その後、1901年、高峰譲吉と上中啓三は副腎から生理活性物質を精製した<ref name="ref4">''' J Takamine '''<br> The isolation of the active principle of the suprarenal gland <br>''J. Physiol. Lond.'':1901;27;30P-39P </ref>。これをParke, Davis & CoはAdrenalineという名前で販売した<ref name="ref3" />。 | |||
現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。 | 現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。 | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
[[Image:2AD fig1.jpg|thumb|250px|'''図1．アドレナリン''']] | |||
カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。 | |||
== 合成 == | == 合成 == | ||
[[Image:2AD fig2.jpg|thumb|250px|''' | [[Image:2AD fig2.jpg|thumb|250px|'''図1．アドレナリン生合成経路''']] | ||
脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。 <br> | |||
*''' | *'''チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH)：'''EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する<ref name="ref5"><pubmed> 2575455 </pubmed></ref> <ref name="ref6"><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed> 21176768 </pubmed></ref>。反応には、Tetrahydrobiopterin, O<sub>2</sub>, Fe<sup>2+</sup>が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。 補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである<ref name="ref8"><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。 | ||
*''' | *'''芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)：'''EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref9"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。 | ||
*''' | *'''ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase：'''EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O<sub>2</sub>、Cu<sup>2+</sup>が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref10"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。 | ||
*''' | *'''フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase（PNMT）：'''EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり（Gene ID 5409）、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する<ref name="ref11"><pubmed> 12438093 </pubmed></ref>。PNMTは細胞質に局在するが、顆粒内にもあるとの説もある<ref name="ref12"><pubmed> 4615087</pubmed></ref>。そのため、アドレナリンの生合成が、細胞質で起きるのか、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きるのかについては、まだはっきりと分かっていない。 | ||
== 放出、再取り込み == | == 放出、再取り込み == | ||
アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター（vesicular monoamine transporter, vMAT）によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH<sup>+</sup>との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name="ref13"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。 アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。 アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。 | |||
== 代謝分解 == | == 代謝分解 == | ||
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アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。 | アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。 | ||
*''' | *'''モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）：'''MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref14"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref14" />。 | ||
*'''カテコール-''O''-メチル基転移酵素（catechol-''O''-methyltransferase, COMT）：'''これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name="ref15"><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。 | |||
*''' | |||
脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol（MHPG）へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref16">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref16" />。 | |||
== 主たる投射系と機能 == | == 主たる投射系と機能 == | ||
#中枢神経系 中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。<br>C1：髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。<br>C2：髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。 | |||
#末梢神経系 末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。 | |||
== 受容体 == | == 受容体 == | ||
アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1-</sub>β<sub>3</sub> | アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1-</sub>β<sub>3</sub>、から構成されている。いずれも三量体Ｇタンパク質共役型の受容体である。α<sub>1</sub>はG<sub>q</sub>、α<sub>2</sub>はG<sub>i</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>はG<sub>s</sub>と共役している。 末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ<sub>1</sub>およびβ<sub>2</sub>アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα<sub>1</sub>を介した作用が主となる。（ノルアドレナリンはα<sub>1</sub>およびβ<sub>1</sub>アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。） | ||
== 参考文献 == | |||
<references /> | |||
（執筆者：徳岡宏文、一瀬宏 担当編集者：尾藤晴彦） | |||
2012年6月15日 (金) 09:42時点における版
アドレナリン（adrenaline）はノルエピネフリン（epinephrine, EP）とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役７回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。
発見と用語
1893年、George Oliver（イギリス）は副腎（Adrenal）に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した[1]。1897年、John Abel（アメリカ）は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが[2]、これには生理活性がなかった[3]。その後、1901年、高峰譲吉と上中啓三は副腎から生理活性物質を精製した[4]。これをParke, Davis & CoはAdrenalineという名前で販売した[3]。
現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。
構造
カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。
合成
脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。
- チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH)：EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する[5] [6] [7]。反応には、Tetrahydrobiopterin, O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。 補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである[8]。
- 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)：EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する[9]。
- ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase：EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O2、Cu2+が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する[10]。
- フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase（PNMT）：EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり（Gene ID 5409）、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する[11]。PNMTは細胞質に局在するが、顆粒内にもあるとの説もある[12]。そのため、アドレナリンの生合成が、細胞質で起きるのか、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きるのかについては、まだはっきりと分かっていない。
放出、再取り込み
アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター（vesicular monoamine transporter, vMAT）によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる[13]。 アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。 アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。
代謝分解
アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。
- モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）：MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる[14]。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる[14]。
- カテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase, COMT）：これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている[15]。
脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol（MHPG）へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される[16]。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される[16]。
主たる投射系と機能
- 中枢神経系 中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。
C1：髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。
C2：髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。 - 末梢神経系 末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。
受容体
アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α1A-α1D、α2A-α2C、β1-β3、から構成されている。いずれも三量体Ｇタンパク質共役型の受容体である。α1はGq、α2はGi、β1-β3はGsと共役している。 末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ1およびβ2アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα1を介した作用が主となる。（ノルアドレナリンはα1およびβ1アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。）
参考文献
- ↑ G Oliver, EA Schäfer
On the physiological action of extract of the suprarenal capsules
J. Physiol. Lond.:1894;16;i-iv - ↑ JJ Abel
On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds
Proc. Am. Phys. Soc.: 1898; 34; 35 - ↑ 3.0 3.1
Aronson, J.K. (2000).
"Where name and image meet"--the argument for "adrenaline". BMJ (Clinical research ed.), 320(7233), 506-9. [PubMed:10678871] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑ J Takamine
The isolation of the active principle of the suprarenal gland
J. Physiol. Lond.:1901;27;30P-39P - ↑
Nagatsu, T. (1989).
The human tyrosine hydroxylase gene. Cellular and molecular neurobiology, 9(3), 313-21. [PubMed:2575455] [WorldCat] [DOI] - ↑
Dunkley, P.R., Bobrovskaya, L., Graham, M.E., von Nagy-Felsobuki, E.I., & Dickson, P.W. (2004).
Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences. Journal of neurochemistry, 91(5), 1025-43. [PubMed:15569247] [WorldCat] [DOI] - ↑
Daubner, S.C., Le, T., & Wang, S. (2011).
Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Archives of biochemistry and biophysics, 508(1), 1-12. [PubMed:21176768] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Werner, E.R., Blau, N., & Thöny, B. (2011).
Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. The Biochemical journal, 438(3), 397-414. [PubMed:21867484] [WorldCat] [DOI] - ↑
Berry, M.D., Juorio, A.V., Li, X.M., & Boulton, A.A. (1996).
Aromatic L-amino acid decarboxylase: a neglected and misunderstood enzyme. Neurochemical research, 21(9), 1075-87. [PubMed:8897471] [WorldCat] [DOI] - ↑
Rush, R.A., & Geffen, L.B. (1980).
Dopamine beta-hydroxylase in health and disease. Critical reviews in clinical laboratory sciences, 12(3), 241-77. [PubMed:6998654] [WorldCat] [DOI] - ↑
Ziegler, M.G., Bao, X., Kennedy, B.P., Joyner, A., & Enns, R. (2002).
Location, development, control, and function of extraadrenal phenylethanolamine N-methyltransferase. Annals of the New York Academy of Sciences, 971, 76-82. [PubMed:12438093] [WorldCat] [DOI] - ↑
Nagatsu, I., & Kondo, Y. (1974).
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Youdim, M.B., Edmondson, D., & Tipton, K.F. (2006).
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Chen, J., Song, J., Yuan, P., Tian, Q., Ji, Y., Ren-Patterson, R., ..., & Weinberger, D.R. (2011).
Orientation and cellular distribution of membrane-bound catechol-O-methyltransferase in cortical neurons: implications for drug development. The Journal of biological chemistry, 286(40), 34752-60. [PubMed:21846718] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑ 16.0 16.1 D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong
Principles of Pharmacology, Second Edition
Wolters Kluwer Health (Philadelphia):2002
（執筆者：徳岡宏文、一瀬宏 担当編集者：尾藤晴彦）