「ハンチントン病」の版間の差分

　発症年齢は30～40歳代が多いがばらつきがある。CAGリピート数と発症年齢は逆相関し、また父親から遺伝する場合には発症年齢の低下、臨床症候の重症化が認められる。この現象を表現促進現象（anticipation）という。我が国における有病率は100万人あたり7人程度であり、コーカソイドの10分の1程度である。

　典型的には舞踏運動発症の10年程前にうつや易刺激性などの精神障害あるいは行動異常が出現し、次いで手足や口唇に舞踏運動が出現し、それにより構音障害も伴う。進行に伴い認知機能低下が出現する。ジストニアやアテトーゼといった他の不随意運動を伴うこともある。10%未満を占める20歳以下で発症する若年型は、臨床像は多彩であるが、筋強剛や痙攣、知的機能障害が目立つ症例が多い。特に筋強剛型は若年型の1/3を占める。また、若年型はCAGリピート数が多いことが知られている。一方で高齢発症の症例としては60～70歳代での発症があるが、この場合リピート数は38-39程度であり、不随意運動のみで認知機能が保たれる場合が多い。

　病因遺伝子産物のハンチンチンは3145アミノ酸残基、分子量約330 kDaの巨大な蛋白質である。生理的に神経細胞を含む全身の細胞に発現し、正常では核内に局在する。ハンチンチンは最N末端領域とC末端領域にnuclear export signal（NES）を持ち、全長にわたって蛋白質間相互作用を司ると想定されるHuntingtin, Elongator factor3, PR65/A regulatory subunit of PP2A, and Tor1（HEAT）リピートを有する。HEATリピート領域は構造の弾性を生み、立体構造をとるための折りたたみ機能も持つと考えられている。またN末端領域のpolyQ鎖は何らかの重要な神経機能に関わることが示唆されている<ref><pubmed>22180703</pubmed></ref>。

　いくつかの神経変性疾患において、凝集体内にその構成成分の断片が含まれることが知られており、蓄積蛋白質の切断は病態機序に関係していると考えられている。ハンチンチンのN末端領域を含む切断産物は特に線条体において多く認められ、ハンチントン病患者脳やモデルマウスで切断産物が増加していることから、病態との関与が示唆される。ハンチントン病患者脳の核内封入体はN末端領域の抗体によってのみ検出されること、細胞に発現させるとN末端断片は全長型よりも速く凝集し、より毒性が強いことから、N末端断片が毒性を持つと考えられてきた。特にマウスモデルを用いた研究から、N末端領域に相当する144-150リピートを含むexon1トランスジェニックマウス（R6/2マウス）は全長型を発現するトランスジェニックマウスと同様の症状及び病理変化をより早期からより急速に呈すること、150リピートを含むハンチンチンノックインマウス（HdhQ150ノックインマウス）では症状発現前からexon1に相当するN末端領域の断片の蓄積が見られること<ref><pubmed>20086007</pubmed></ref>、586番アミノ酸で切断するカスパーゼ6による切断を受けない変異を導入した全長型のトランスジェニックマウスは運動症状や線条体の変性を来さないこと<ref><pubmed>16777606</pubmed></ref>が示されており、その推察を裏付ける根拠となっている。

　ハンチントン病患者脳、マウスモデル、細胞モデルのいずれにおいても変異型ハンチンチンの凝集体にはユビキチンが共局在していること<ref><pubmed>9302293</pubmed></ref>から、UPSの破綻が病態の本質であるとの根強い説がある。また、細胞モデルにおいてUPSの構成因子である26Sプロテアソームのサブユニットや、HSP40、HSP70、BiP/GRP78といった分子シャペロンがハンチンチン陽性封入体に含まれ、UPSの破綻が示されている。逆に変異型ハンチンチンexon1のTet誘導型トランスジェニックマウスを用いた検討から、ハンチンチンの発現抑制により凝集体は消失するものの、UPSの阻害で凝集体のクリアランスが抑制されることが示されている。同様にユビキチンの変異によりハンチンチンの凝集体形成は促進することが明らかになっている。

　一方、ハンチントン病患者脳やトランスジェニックマウスではUPS活性はむしろ上昇していることを示した研究もあり、UPSに関連しない細胞内プロセスの変化を反映している可能性や、変異型ハンチンチンによりUPSに過剰な負荷がかかっている可能性、あるいは大きな凝集体によって物理的にUPSが妨害されている可能性が挙げられる。それにより他の細胞内蛋白質の分解能が低下すると考えられる。また、変異型ハンチンチンの凝集体がUPSの構成因子を巻き込み、正常な細胞機能への利用を阻害している可能性も示唆されている。

　UPS活性の変化と変異ハンチンチンの蓄積のどちらが先に起こる事象であるかわかっていないが、封入体形成前よりも封入体形成後の方がUPSの障害の程度は低い、あるいは封入体形成を促進する薬物の投与により細胞毒性はむしろ減じるといった報告もあり、封入体形成はUPSを介して変異ハンチンチンの毒性からの保護的な役割を果たす可能性も示唆されている。

　オートファジーは種々の神経変性疾患において、ミスフォールドし凝集する傾向のある蛋白質の排出に重要な役割を果たす。ハンチントン病の細胞モデルでは、オートファジーコンパートメントの拡大が見られ、変異型ハンチンチンは部分的にオートファジー小胞と共局在する。ノックインマウスにおいても初期にはオートファジー関連蛋白質の増加が認められる。

　患者脳やモデルマウスにおいてオートファジーの抑制因子であるmammalian target of rapamycin（mTOR）は凝集体に巻き込まれていることが示されており、mTORのキナーゼ活性が低下し、その結果オートファジーの誘導が起きている。細胞モデルにおいてmTOR活性化によるオートファジー抑制によりハンチンチン凝集体の形成と細胞毒性の増加が認められ、逆にmTOR特異的阻害剤であるラパマイシン処理によりオートファジーが誘導され、ハンチンチンの凝集を抑制し、細胞死を抑制する<ref><pubmed>15146184</pubmed></ref>。患者脳で認める現象は、毒性から細胞を守るメカニズムであろうと考えられている。

　変異型ハンチンチンは、翻訳後に444番リジン残基にアセチル化を受け、オートファジー小胞への輸送を増加させ、オートファジー経路による分解が促進される。一方、変異型ハンチンチン発現細胞において、オートファジー小胞の形成には問題ないものの、細胞質カーゴの認識の障害のため積み込みができず、ターンオーバーが低下し異常蓄積につながる可能性も示唆されている。

　ハンチントン患者脳におけるmRNAレベルの減少は長年観察されていた現象であるが、患者脳や異なるモデルマウスにおいて非常に似たパターンの、特定のmRNAの減少が見られることがわかってきた。ハンチントン病の尾状核において発現レベルが変化している遺伝子は、神経シグナリングと恒常性にかかわる遺伝子であり、その多くは発現レベルが低下している。特に、代謝調節型やイオン調節型受容体サブユニットや異なる神経伝達物質からシグナルを受ける受容体のmRNAレベルの変化が見られた。

　このようなmRNAレベルの変化を起こすメカニズムも広く研究されている。例えば、ハンチンチンは、核内受容体リプレッサーNCoR、CREB binding protein（CBP）、TATA-binding protein（TBP）、TAFII130、repressor element 1 transcription factor（REST）といった多くの転写活性化蛋白質と相互作用し、そのうち一部の蛋白質はハンチンチン凝集体中に検出される。また、変異型ハンチンチンはPPARγ coactivator 1α（PGC 1α）のプロモーター領域に直接結合して転写因子CREB/TAF4の結合を妨げ、PGC 1αの発現を抑制する。PGC1αはミトコンドリアの生合成や呼吸を制御する因子であり、これにより後述するミトコンドリアへの作用の一部は説明できる可能性がある。

　さらに、ハンチンチンの過剰発現により、線条体神経細胞の生存に必要な皮質神経細胞におけるbrain-derived neurotrophic factor（BDNF）の転写のup-regulationが見られ、この作用はハンチンチンが細胞質において転写抑制因子repressor element-1 transcription factor/neuron restrictive silencer factor（REST/NRSF）に結合して核への移行を留め、神経選択的サイレンサーneural restrictive silencer element（NRSE）の活性を阻害することにより起こるという報告がある。一方、変異型ハンチンチンではREST/NRSFへの結合能が低下し、REST/NRSFの核への移行が見られ、その結果としてBDNFの転写の促進が見られないことも、病因の一つの理由として示されている<ref><pubmed>12881722</pubmed></ref>。

　ハンチンチンは、HAP1、HIP1、HIP14、HAP40、PSCSIN1といった小胞輸送に関わるいくつかの蛋白質やSNAREが介在する小胞融合に関わる蛋白質と相互作用することが知られている。またハンチンチンは直接ダイニンに結合し、小胞の可動性を促進することや、ゴルジ装置の形成にはハンチンチンとダイニンやHAP1との相互作用に依存することなども示されている。変異型ハンチンチンではこのような蛋白質との相互作用が変化していることがわかってきた。ハンチンチンのノックアウトやノックダウンによりAPPやBDNFを含む複数の蛋白質の細胞内輸送が障害されること、細胞内小器官の蓄積が見られることも、ハンチンチンと細胞内輸送との関連を示すデータである。

　ハンチントン病患者脳における細胞内輸送の障害のメカニズムとして、輸送関連蛋白質のmRNAレベルの変化が示されている。他に特筆すべき現象として、他のポリグルタミン病と同様に、変異型ハンチンチン凝集体は非常に巨大なため、電子顕微鏡観察にて軸索断面全体を占めることがあり、細胞質や神経突起内で物理的に軸索輸送を阻害する可能性も示唆されている。また、凝集したハンチンチンが小胞輸送に必要な蛋白質を巻き込んでしまい利用できなくする可能性も挙げられる。

MRSを用いた研究では、ハンチントン患者脳においてN-acetyl aspartate（NAA）が増加していることが示され、ミトコンドリアの減少や神経機能不全を反映しているものと考えられている。ハンチントン病患者脳における乳酸の増加やクレアチンレベルの減少も観察され、FDG-PETにおいても発症前から線条体のエネルギー代謝が低下していることが示されている。

　分子メカニズムとしては、ミトコンドリアのcomplex II/III活性の欠如、complex IV活性の減少による酸化的リン酸化の障害が示唆されている。またモデルマウスの細胞や組織レベルでミトコンドリアへのCa2+流入が減少しており、内膜の透過性亢進とATP産生を阻害する膜電位の喪失を伴うミトコンドリアの膜透過性遷移孔の活性化につながる可能性も挙げられる。

　抗老化遺伝子として知られるSirtuinも病態に関係する。変異型ハンチンチントランスジェニックマウス（N171-82Qマウス）においてSirtuin1 (Sirt1)を過剰発現させるとSirt1の脱アセチル化活性が促進し、トランスジェニックマウスにおいて減少していたBDNFの発現とその受容体TrkBのリン酸化、およびドパミンシグナルカスケードの主要な構成分子であるDARPP32の発現が回復し、それらにより神経保護作用を発揮し、運動機能や脳萎縮の改善をもたらすことが示されている。逆にSirt1のノックダウンにより変異型ハンチンチンの毒性は増悪する。

　今後有望な治療薬は上記でも述べたが、現在のところ個々の症状に対する対症療法のみで有効とされる根本療法はない。

==参考文献==