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英：Huntington’s disease、英略語：HD 独：Huntington-Krankheit 仏：maladie de Huntington | [[Image:Huntington.jpg|thumb|right|Coronal section from a MR brain scan of a patient with HD showing atrophy of the heads of the caudate nuclei, enlargement of the frontal horns of the lateral ventricles (hydrocephalus ex vacuo), and generalized cortical atrophy.[35]]] | ||
英：Huntington’s disease、英略語：HD 独：Huntington-Krankheit 仏：maladie de Huntington | |||
ハンチントン病は、四肢末端に始まりやがて全身に及ぶ[[舞踏運動]]（chorea）を中心とする[[不随意運動]]、[[易怒性]]や[[易刺激性]]などの[[性格]]変化、[[注意力]]や[[記銘力]]低下などの[[認知機能]]障害、[[幻覚]]・[[妄想]]などの精神障害を古典的主症状とする[[wikipedia:ja:常染色体優性遺伝形|常染色体優性遺伝形]]式の進行性の神経変性疾患である。病因遺伝子は4番染色体短腕4p16.3に位置する[[ハンチンチン]]（huntingtin）タンパク質をコードする''HTT''遺伝子であり、第1[[エクソン]][[コーディング領域]]の三塩基CAGの繰り返し配列（リピート）の伸長によって起こる。CAG配列は[[wikipedia:ja:グルタミン|グルタミン]]に翻訳されるため、トリプレット病のうち、[[ポリグルタミン病]]（polyQ disease）あるいは[[CAGリピート病]]と呼ばれる疾患の一つである。このリピート数は正常では35以下で、患者では36以上であるが、この境界は必ずしも厳密ではなく、人種やほかの遺伝的バックグラウンドによって若干のずれが生じうる。 | ハンチントン病は、四肢末端に始まりやがて全身に及ぶ[[舞踏運動]]（chorea）を中心とする[[不随意運動]]、[[易怒性]]や[[易刺激性]]などの[[性格]]変化、[[注意力]]や[[記銘力]]低下などの[[認知機能]]障害、[[幻覚]]・[[妄想]]などの精神障害を古典的主症状とする[[wikipedia:ja:常染色体優性遺伝形|常染色体優性遺伝形]]式の進行性の神経変性疾患である。病因遺伝子は4番染色体短腕4p16.3に位置する[[ハンチンチン]]（huntingtin）タンパク質をコードする''HTT''遺伝子であり、第1[[エクソン]][[コーディング領域]]の三塩基CAGの繰り返し配列（リピート）の伸長によって起こる。CAG配列は[[wikipedia:ja:グルタミン|グルタミン]]に翻訳されるため、トリプレット病のうち、[[ポリグルタミン病]]（polyQ disease）あるいは[[CAGリピート病]]と呼ばれる疾患の一つである。このリピート数は正常では35以下で、患者では36以上であるが、この境界は必ずしも厳密ではなく、人種やほかの遺伝的バックグラウンドによって若干のずれが生じうる。 | ||
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=== 転写制御異常 === | === 転写制御異常 === | ||
ハンチントン患者脳における[[ | ハンチントン患者脳における[[MRNA]]レベルの減少は長年観察されていた現象であるが、患者脳や異なるモデルマウスにおいて非常に似たパターンの、特定のmRNAの減少が見られることがわかってきた。ハンチントン病の[[尾状核]]において発現レベルが変化している遺伝子は、神経シグナリングと恒常性にかかわる遺伝子であり、その多くは発現レベルが低下している。特に、[[代謝調節型]]や[[イオン調節型受容体]]サブユニットや異なる[[神経伝達物質]]からシグナルを受ける[[受容体]]のmRNAレベルの変化が見られた。 | ||
このようなmRNAレベルの変化を起こすメカニズムも広く研究されている。例えば、ハンチンチンは、[[核内受容体リプレッサー]]NCoR、[[CREB binding protein]]（CBP）、[[TATA-binding protein]]（TBP）、[[TAFII130]]、[[Repressor element 1 transcription factor]]（REST）といった多くの[[転写活性化タンパク質]]と相互作用し、そのうち一部のタンパク質はハンチンチン凝集体中に検出される。また、変異型ハンチンチンは[[PPARγ coactivator 1α]]（PGC 1α）の[[プロモーター]]領域に直接結合して[[転写因子]][[CREB]]/[[TAF4]]の結合を妨げ、[[PGC 1α]]の発現を抑制する。PGC1αは[[ミトコンドリア]]の生合成や呼吸を制御する因子であり、これにより後述するミトコンドリアへの作用の一部は説明できる可能性がある。 | このようなmRNAレベルの変化を起こすメカニズムも広く研究されている。例えば、ハンチンチンは、[[核内受容体リプレッサー]]NCoR、[[CREB binding protein]]（CBP）、[[TATA-binding protein]]（TBP）、[[TAFII130]]、[[Repressor element 1 transcription factor]]（REST）といった多くの[[転写活性化タンパク質]]と相互作用し、そのうち一部のタンパク質はハンチンチン凝集体中に検出される。また、変異型ハンチンチンは[[PPARγ coactivator 1α]]（PGC 1α）の[[プロモーター]]領域に直接結合して[[転写因子]][[CREB]]/[[TAF4]]の結合を妨げ、[[PGC 1α]]の発現を抑制する。PGC1αは[[ミトコンドリア]]の生合成や呼吸を制御する因子であり、これにより後述するミトコンドリアへの作用の一部は説明できる可能性がある。 | ||
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さらに、ハンチンチンの過剰発現により、線条体神経細胞の生存に必要な皮質神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]] (brain-derived neurotrophic factor, BDNF）の転写のup-regulationが見られ、この作用はハンチンチンが細胞質において転写抑制因子REST/[[Neuron restrictive silencer factor]]（NRSF）に結合して核への移行を留め、[[神経選択的サイレンサー]]neural restrictive silencer element（NRSE）の活性を阻害することにより起こるという報告がある。一方、変異型ハンチンチンではREST/NRSFへの結合能が低下し、REST/NRSFの核への移行が見られ、その結果としてBDNFの転写の促進が見られないことも、病因の一つの理由として示されている<ref><pubmed>12881722</pubmed></ref>。 | さらに、ハンチンチンの過剰発現により、線条体神経細胞の生存に必要な皮質神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]] (brain-derived neurotrophic factor, BDNF）の転写のup-regulationが見られ、この作用はハンチンチンが細胞質において転写抑制因子REST/[[Neuron restrictive silencer factor]]（NRSF）に結合して核への移行を留め、[[神経選択的サイレンサー]]neural restrictive silencer element（NRSE）の活性を阻害することにより起こるという報告がある。一方、変異型ハンチンチンではREST/NRSFへの結合能が低下し、REST/NRSFの核への移行が見られ、その結果としてBDNFの転写の促進が見られないことも、病因の一つの理由として示されている<ref><pubmed>12881722</pubmed></ref>。 | ||
転写の抑制に対して直接効果を発揮することが期待される[[ヒストン脱アセチル化酵素]] (histon deacetylase, HDAC）阻害剤など、RNA発現プロファイルの変化を改善するような治療法がトランスジェニックショウジョウバエ<ref><pubmed>11607033</pubmed></ref>やトランスジェニックマウスモデル<ref><pubmed>12576549</pubmed></ref>で試みられ、効果を示している。 | 転写の抑制に対して直接効果を発揮することが期待される[[ヒストン脱アセチル化酵素]] (histon deacetylase, HDAC）阻害剤など、RNA発現プロファイルの変化を改善するような治療法がトランスジェニックショウジョウバエ<ref><pubmed>11607033</pubmed></ref>やトランスジェニックマウスモデル<ref><pubmed>12576549</pubmed></ref>で試みられ、効果を示している。 | ||
=== 細胞内輸送の障害 === | === 細胞内輸送の障害 === | ||