「Depolarization-induced suppression of inhibition」の版間の差分

英略称: DSI  

== 歴史  ==

　DSIの発見からおよそ10年の年月を経た2001年にようやく逆行性伝達物質の正体が突き止められた。同時に3つの独立した研究グループからエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることが報告された<ref name="ref3"><pubmed> 11301030 </pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed> 11301031 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 11279497 </pubmed></ref>。そのうちの2つのグループは海馬のDSIにおいてエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることを明らかにした<ref name="ref4" /><ref name="ref5" />。残りのグループは小脳においてDSIと同様の現象が興奮性シナプスで起こることを初めて報告しDSEと命名した<ref name="ref3" />。このDSEもエンドカンナビノイドによって担われることが明らかになった。DSIの最初の報告であった小脳のDSIもエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることがわかった<ref><pubmed> 11588204 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11880498 </pubmed></ref>。以降現在までに、海馬、小脳、[[線条体]]、[[大脳皮質]]、[[扁桃体]]、[[脳幹]]など脳の様々な部位でDSIやDSEが起こることが報告されている<ref name="ref6"><pubmed> 19126760 </pubmed></ref>。  

　エンドカンナビノイドはカンナビノイド受容体に対するリガンドの総称で、複数存在する。その中でも2-AGがDSIおよびDSEを仲介する逆行性伝達物質として働く。2-AGは膜の[[リン脂質]]から2つの酵素反応によって生成される。[[ホスホリパーゼC]]（PLC）活性の産物である[[ジアシルグリセロール]]（DG）が前駆体となり、[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]（DGL）による[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]で2-AGが作られる。DGLを薬理的に阻害するとDSI/DSEがブロックされる。ただしDGLの薬理的阻害がDSI/DSEに影響しないという報告もある。しかし、αとβの2つのサブタイプを有するDGLのうちDGLαノックアウトマウスで海馬、小脳、線条体、扁桃体、[[前頭前野]]皮質という5つの異なった脳部位でDSIあるいはDSEが消失することが報告され<ref><pubmed> 20147530 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20159446 </pubmed></ref><ref><pubmed>21613483 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21282604 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21807615 </pubmed></ref>、DSIに DGLαが必須であることが確立した。さらに2-AGの分解酵素である[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]を薬理的あるいは遺伝子欠損によって阻害するとDSI/DSEの持続時間が遷延する<ref><pubmed> 17267577 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21940435 </pubmed></ref>。これらの結果から2-AGが逆行性伝達物質であることは疑いの余地がなくなっている。  

== メカニズム  ==

== Gq/11共役型受容体活性化による、いわゆる「DSIの促進」  ==

　上記の「DSIの促進」という表現は、分子機構を考慮に入れると、正しい表現ではない。神経細胞の強い脱分極だけで生ずるDSI/DSEは、PLCβを欠損するマウスでも全く影響されないことが分かっており<ref name="ref9" /><ref name="ref10" />、PLCβ以外のPLCか、または別の分子を介するものと考えられている。厳密には、「DSIの促進」ではなく「Gq/11共役型受容体活性化による2-AGを介する逆行性シナプス伝達抑圧の、細胞内カルシウム上昇による促進」である。多くの論文において、このような重要な点を無視し、安易に「DSIの促進」という表現が使われているので、注意が必要である。分子メカニズムは異なるとはいえ、現象としての「DSIの促進」は機能的に重要な役割を担っていると考えられる。例えば、線条体ではアセチルコリン作動性抑制性ニューロンの発火によって恒常的に細胞外に[[アセチルコリン]]が存在する。そのため[[中型有棘神経細胞]]のシナプスではM1ムスカリン受容体が慢性的に活性化されており弱い脱分極でもDSIが引き起こされる<ref><pubmed> 17234582 </pubmed></ref>。  

　DSI/DSEはネガティブフィードバックとして働き局所回路においてシナプス伝達を制御すると考えられる。短期の[[シナプス可塑性]]であるDSIは神経回路の計算論的観点からも注目されている<ref><pubmed> 15483601 </pubmed></ref>。またDSIが[[メタ可塑性]]に関わることが示唆されている。海馬CA1において[[閾値]]以下のテタヌス刺激では[[長期増強]]（LTP）を引き起こさないような場合でもテタヌス刺激に先行してDSIを誘導させると次に来る閾値以下であった刺激でもLTPが誘導されることが報告されている<ref><pubmed> 12080342 </pubmed></ref>。DSIによる脱抑制が原因であると考えられる。  

　生理的役割とは別にDSI/DSEは着目するシナプスにおいて、エンドカンナビノイドによる逆行性シナプス伝達抑制を誘導する能力（シナプス後部にDGLが存在し、シナプス前終末にCB1受容体が存在する）があるかどうかを試すプロトコールとしても用いられる。  

== 参考文献  ==

<references />