脳科学辞典

「Depolarization-induced suppression of inhibition」の版間の差分

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<div align="right"> 
<font size="+1">[http://researchmap.jp/phsyiol2 橋本谷 祐輝]</font><br>
''Albert Einstein College of Medicine, Department of Neuroscience''<br>
<font size="+1">[http://researchmap.jp/masanobukano 狩野 方伸]</font><br>
''東京大学 大学院医学系研究科　医学部''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年7月17日　原稿完成日：2012年10月1日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>
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英略称: DSI  
英略称: DSI  


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　Depolarization-induced suppression of inhibition（日本語名はありますでしょうか？）とは[[ニューロン]]が[[脱分極]]したときに、そのニューロンに入力している抑制性シナプス応答が一過性（1〜2分間程度）に抑制される現象をいう（図1）。同じ現象が[[興奮性シナプス]]で起こる場合、[[Depolarization-induced suppression of excitation]] (DSE)と呼ぶ。[[エンドカンナビノイド]]（[[内因性カンナビノイド]]）が担う[[逆行性シナプス伝達]]の一種である。DSI/DSEのメカニズムは以下のとおりである。脱分極による細胞内への[[カルシウム]]イオン流入によってエンドカンナビノイドの一種である[[2-アラキドノイルグリセロール]](2-AG)が産生される。シナプス後部でつくられた2-AGは細胞外へ放出され、[[シナプス間隙]]を逆行し[[シナプス前終末]]に局在する[[カンナビノイド受容体]]I型(CB1)に結合し活性化する。CB1受容体の活性化によって[[神経伝達物質]]の放出が一過性に抑制される。DSI及びDSEの発生条件として、そのニューロンに2-AGを産生する能力（2-AG合成酵素の有無）があり、かつ入力するシナプス前終末にCB1受容体が存在することが必要である。脳の広範囲のシナプスにおいてDSIやDSEが引き起こされることが知られている。<br>
　Depolarization-induced suppression of inhibition（脱分極誘導性脱抑制）とは[[ニューロン]]が[[脱分極]]したときに、そのニューロンに入力している抑制性シナプス応答が一過性（1〜2分間程度）に抑制される現象をいう（図1）。同じ現象が[[興奮性シナプス]]で起こる場合、[[Depolarization-induced suppression of excitation]] (DSE)と呼ぶ。[[エンドカンナビノイド]]（[[内因性カンナビノイド]]）が担う[[逆行性シナプス伝達]]の一種である。DSI/DSEのメカニズムは以下のとおりである。脱分極による細胞内への[[カルシウム]]イオン流入によってエンドカンナビノイドの一種である[[2-アラキドノイルグリセロール]](2-AG)が産生される。シナプス後部でつくられた2-AGは細胞外へ放出され、[[シナプス間隙]]を逆行し[[シナプス前終末]]に局在する[[カンナビノイド受容体]]I型(CB1)に結合し活性化する。CB1受容体の活性化によって[[神経伝達物質]]の放出が一過性に抑制される。DSI及びDSEの発生条件として、そのニューロンに2-AGを産生する能力（2-AG合成酵素の有無）があり、かつ入力するシナプス前終末にCB1受容体が存在することが必要である。脳の広範囲のシナプスにおいてDSIやDSEが引き起こされることが知られている。<br>
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== 歴史  ==
== 歴史  ==


　DSIは1991年に[[小脳]]で最初に報告された。小脳の[[プルキンエ細胞]]を脱分極させると一過性にプルキンエ細胞で記録される抑制性入力である[[GABA]]応答が抑制されることが報告された<ref><[[pubmed]]> 2015092 </pubmed></ref>。翌1992年には[[海馬]][[CA1野]]の[[錐体細胞]]を脱分極させると小脳と同様に一過性にGABA応答が抑制されることが報告された<ref><pubmed> 1403103 </pubmed></ref>。この二つの研究およびその後の研究からDSIはシナプス後部のニューロンの細胞内カルシウムイオン濃度上昇により誘導され、最終的にはシナプス前終末からのGABAの放出が抑制される現象であることが明らかになった。したがってシナプス後部ニューロンから何らかの逆行性伝達物質が放出されて、それがシナプス前部に作用することが予想された。
　DSIは1991年に[[小脳]]で最初に報告された。小脳の[[プルキンエ細胞]]を脱分極させると一過性にプルキンエ細胞で記録される抑制性入力である[[GABA]]応答が抑制されることが報告された<ref><pubmed> 2015092 </pubmed></ref>。翌1992年には[[海馬]][[CA1野]]の[[錐体細胞]]を脱分極させると小脳と同様に一過性にGABA応答が抑制されることが報告された<ref><pubmed> 1403103 </pubmed></ref>。この二つの研究およびその後の研究からDSIはシナプス後部のニューロンの細胞内カルシウムイオン濃度上昇により誘導され、最終的にはシナプス前終末からのGABAの放出が抑制される現象であることが明らかになった。したがってシナプス後部ニューロンから何らかの逆行性伝達物質が放出されて、それがシナプス前部に作用することが予想された。  
[[Image:Yukihashimotodani fig 3.jpg|thumb|right|300px|'''図1. DSIの例'''<br>初代培養海馬ニューロンペアからホールセルパッチクランプ法により抑制性シナプス後電流（IPSC）を記録。ポスト側のニューロンを５秒間0 mVに脱分極させると一過性にIPSCの振幅が減少する。CB1受容体のアンタゴニストAM281で処理すると同じ脱分極刺激を与えてもIPSCの減少は起きなくなる。 （Hashimotodani et al, Neuroscientist 2007より一部改変）]]


== 逆行性伝達物質の発見  ==
== 逆行性伝達物質の発見  ==
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　エンドカンナビノイドはカンナビノイド受容体に対するリガンドの総称で、複数存在する。その中でも2-AGがDSIおよびDSEを仲介する逆行性伝達物質として働く。2-AGは膜の[[リン脂質]]から2つの酵素反応によって生成される。[[ホスホリパーゼC]]（PLC）活性の産物である[[ジアシルグリセロール]]（DG）が前駆体となり、[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]（DGL）による[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]で2-AGが作られる。DGLを薬理的に阻害するとDSI/DSEがブロックされる。ただしDGLの薬理的阻害がDSI/DSEに影響しないという報告もある。しかし、αとβの2つのサブタイプを有するDGLのうちDGLαノックアウトマウスで海馬、小脳、線条体、扁桃体、[[前頭前野]]皮質という5つの異なった脳部位でDSIあるいはDSEが消失することが報告され<ref><pubmed> 20147530 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20159446 </pubmed></ref><ref><pubmed>21613483 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21282604 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21807615 </pubmed></ref>、DSIに DGLαが必須であることが確立した。さらに2-AGの分解酵素である[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]を薬理的あるいは遺伝子欠損によって阻害するとDSI/DSEの持続時間が遷延する<ref><pubmed> 17267577 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21940435 </pubmed></ref>。これらの結果から2-AGが逆行性伝達物質であることは疑いの余地がなくなっている。  
　エンドカンナビノイドはカンナビノイド受容体に対するリガンドの総称で、複数存在する。その中でも2-AGがDSIおよびDSEを仲介する逆行性伝達物質として働く。2-AGは膜の[[リン脂質]]から2つの酵素反応によって生成される。[[ホスホリパーゼC]]（PLC）活性の産物である[[ジアシルグリセロール]]（DG）が前駆体となり、[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]（DGL）による[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]で2-AGが作られる。DGLを薬理的に阻害するとDSI/DSEがブロックされる。ただしDGLの薬理的阻害がDSI/DSEに影響しないという報告もある。しかし、αとβの2つのサブタイプを有するDGLのうちDGLαノックアウトマウスで海馬、小脳、線条体、扁桃体、[[前頭前野]]皮質という5つの異なった脳部位でDSIあるいはDSEが消失することが報告され<ref><pubmed> 20147530 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20159446 </pubmed></ref><ref><pubmed>21613483 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21282604 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21807615 </pubmed></ref>、DSIに DGLαが必須であることが確立した。さらに2-AGの分解酵素である[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]を薬理的あるいは遺伝子欠損によって阻害するとDSI/DSEの持続時間が遷延する<ref><pubmed> 17267577 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21940435 </pubmed></ref>。これらの結果から2-AGが逆行性伝達物質であることは疑いの余地がなくなっている。  
[[Image:Yukihashimotodani fig 4.jpg|thumb|right|300px|'''図2. DSIのメカニズム''']]
 
== メカニズム  ==
== メカニズム  ==


　現在明らかにされているDSIのメカニズムは次の通りである（図2）。脱分極による細胞内へのカルシウムイオン流入が引き金となって細胞膜のリン脂質からDGが産生される。DGはDGLによって加水分解され2-AGが作られる。2-AGは細胞膜を通って細胞外へと放出され、シナプス前終末に局在するCB1受容体を活性化する。[[Gi/oタンパク質共役型受容体]]であるCB1受容体の活性化は[[Gi/oタンパク質]]を介して[[カルシウムチャネル]]を抑制する。あるいはカリウムチャネルを活性化するという説もある。いずれにせよ、その結果、神経終末でのカルシウムイオン流入がブロックされ神経伝達物質の放出が抑制される。シナプス後細胞での脱分極によるカルシウムイオン流入からどのようにしてDGが作られるのかはまだ明らかでない。すくなくともDSI/DSEは、PLCβやPLCδを欠損するマウスでも全く影響されないことが分かっている<ref name="ref9"><pubmed> 15664177 </pubmed></ref><ref name="ref10"><pubmed> 16033892 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17655882 </pubmed></ref>。したがってPLCβ,PLCδ以外のPLCか、または別の分子を介するものと考えられる。<br>
　現在明らかにされているDSIのメカニズムは次の通りである（図2）。脱分極による細胞内へのカルシウムイオン流入が引き金となって細胞膜のリン脂質からDGが産生される。DGはDGLによって加水分解され2-AGが作られる。2-AGは細胞膜を通って細胞外へと放出され、シナプス前終末に局在するCB1受容体を活性化する。[[Gi/oタンパク質共役型受容体]]であるCB1受容体の活性化は[[Gi/oタンパク質]]を介して[[カルシウムチャネル]]を抑制する。その結果、神経伝達物質の放出が抑制される。脱分極によるカルシウムイオン流入からどのようにしてDGが作られるのかはまだ明らかでない。<br>


== Gq/11共役型受容体活性化による、いわゆる「DSIの促進」  ==
== Gq/11共役型受容体活性化による、いわゆる「DSIの促進」  ==
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*[[エンドカンナビノイド]]
*[[エンドカンナビノイド]]
*[[逆行性シナプス伝達]]
*[[逆行性シナプス伝達]]
*[[逆行性伝達物質]]
*[[逆行性シナプス伝達|逆行性シナプス伝達]][[逆行性伝達物質]]<br>
*[[シナプス可塑性]]
*[[シナプス可塑性]]
*[[シナプス可塑性|シナプス可塑性]]（他に関連の深い項目がございましたらご指摘下さい）<br><br>[[|]]


== 参考文献  ==
== 参考文献  ==


<references />
<references />  
 
<br> （執筆者：橋本谷祐輝、狩野方伸　担当編集委員：柚崎通介）
「https://bsd.neuroinf.jp/wiki/Depolarization-induced_suppression_of_inhibition」から取得