「核内受容体」の版間の差分

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[[Image:核内受容体3.png|thumb|300px|<b>図3. 核内受容体活性化の2つのメカニズム</b><span class=]]&lt;pubmed&gt;18023286&lt;/pubmed&gt; &lt;br /&gt;&lt;b&gt;上図&lt;/b&gt;：リガンド結合による活性化。リガンドのないとき（左図）、核内受容体はHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）やSMRT/NCORなどとリプレッサー複合体を形成しており、転写抑制状態にある。リガンドが結合すると（右図）、コリプレッサーが解離し、HAT（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）やクロマチン再編成複合体から成るコアクチベーターを取り込んで、転写活性化状態になる。&lt;br /&gt; &lt;b&gt;下図&lt;/b&gt;：リガンド結合によらない活性化。ERRなどリガンドなしに活性化される核内受容体もある。コアクチベーター(PGC-1など)が結合することで、さらに大きなコアクチベーター複合体を呼び込んで転写活性化状態になる。" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /&gt;  
[[Image:核内受容体3.png|thumb|300px|<b>図3. 核内受容体活性化の2つのメカニズム</b><span class=]]&lt;pubmed&gt;18023286&lt;/pubmed&gt; &lt;br /&gt;&lt;b&gt;上図&lt;/b&gt;：リガンド結合による活性化。リガンドのないとき（左図）、核内受容体はHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）やSMRT/NCORなどとリプレッサー複合体を形成しており、転写抑制状態にある。リガンドが結合すると（右図）、コリプレッサーが解離し、HAT（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）やクロマチン再編成複合体から成るコアクチベーターを取り込んで、転写活性化状態になる。&lt;br /&gt; &lt;b&gt;下図&lt;/b&gt;：リガンド結合によらない活性化。ERRなどリガンドなしに活性化される核内受容体もある。コアクチベーター(PGC-1など)が結合することで、さらに大きなコアクチベーター複合体を呼び込んで転写活性化状態になる。" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /&gt;  


　核内受容体のリガンドは、輸送蛋白質に結合して血中や体液中を運搬され、標的細胞の中へは単独で入り、細胞質に存在する核内受容体に結合する。例えば、グルココルチコイド受容体 (GR) は、細胞質でシャペロン蛋白質であるhsp90やp23と結合しており、リガンドが結合するとシャペロンから離れて核内に移行し、標的遺伝子の「グルココルチコイド応答エレメント（glucocorticoid response element: GRE）」と呼ばれるDNA配列に結合する<ref name="ref1" />（後述）。リガンドおよびDNAと結合したNRは、コアクチベーター蛋白質などと結合して、クロマチンの構造を変えて転写を調節する大きな複合体としてはたらく。また、細胞核内でリガンドと結合していないNRはコリプレッサー蛋白質と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している（図3）。NRは、細胞質蛋白質であるSMAD3やJNKとも相互作用する。AF-1領域にはリン酸化部位があり、リン酸化による活性調節を受ける。  
　核内受容体のリガンドは、輸送蛋白質に結合して血中や体液中を運搬され、標的細胞の中へは単独で入り、細胞質に存在する核内受容体に結合する。例えば、グルココルチコイド受容体 (GR) は、細胞質でシャペロン蛋白質であるhsp90やp23と結合しており、リガンドが結合するとシャペロンから離れて核内に移行し、標的遺伝子の「グルココルチコイド応答エレメント（glucocorticoid response element: GRE）」と呼ばれるDNA配列に結合する<ref name="ref1" />（後述）。リガンドおよびDNAと結合したNRは、コアクチベーター蛋白質などと結合して、クロマチンの構造を変えて転写を調節する大きな複合体としてはたらく。また、細胞核内でリガンドと結合していないNRはコリプレッサー蛋白質と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している（図3）。NRは、細胞質蛋白質であるSMAD3やJNKとも相互作用する。AF-1領域にはリン酸化部位があり、リン酸化による活性調節を受ける。
 
 
{| width="1008" cellspacing="1" cellpadding="1" class="wikitable"
|-
| style="background-color:#a9a9a9; text-align:center" | クラスター
| style="background-color:#a9a9a9; text-align:center" | 機能
| style="background-color:#a9a9a9; text-align:center" | 核内受容体
| style="background-color:#a9a9a9; text-align:center" | 機能
| style="background-color:#a9a9a9; text-align:center" | 発現部位
|-
| style="text-align:center" rowspan="3" | I
| rowspan="3" | ステロイド合成
| FXRb
| ヒトになし、マウスで機能不明
| rowspan="3" | 中枢神経系、生殖器、副腎
|-
| SF1
| rowspan="2" | 性分化とステロイド合成
|-
| DAX1
|-
| style="text-align:center" rowspan="5" | II
| rowspan="5" | 生殖と発生
| AR
| rowspan="3" | 内分泌ステロイドホルモン受容体（性決定、性生殖）
|-
| ERa, ERb
|-
| PR
|-
| COUP-TFII
| RARシグナルの調節
|-
| RARa, RARg
| 発生
|-
| style="text-align:center" rowspan="12" | III
| rowspan="12" | 中枢神経系、概日リズム、基礎代謝機能
| TLX
| rowspan="4" | 神経細胞と末梢組織の分化
| rowspan="4" | 中枢神経系
|-
| COUP-TFI
|-
| TR4
|-
| NR4As (NGFIB, NOR1, NURR1)
|-
| Rev-ErbAa, Rev-ErbAb
| rowspan="4" | 概日リズムと代謝の調節
|-
| RORa, RORb
|-
| ERRb, ERRg
|-
| NR4As
|-
| TRa
| rowspan="3" | 心臓血管機能の調節
|-
| MR
|-
| LXRb
|-
| RXRb, RXRg
| 内分泌NRや脂質NRとヘテロダイマーを形成
|-
| style="text-align:center" rowspan="9" | IV
| rowspan="9" | 胆汁酸と生体異物の代謝
| HNF4a
| 胃・腸・肝の発生
|-
| HNF4g
| 糖代謝とインスリン作用
|-
| FXRa
| rowspan="3" | 胆汁酸代謝
|-
| LRH-1
|-
| SHP
|-
| PXR
| rowspan="2" | ステロイド・食餌中の生体異物性脂質・毒性生理活性脂質の除去
|-
| CAR
|-
| VDR
| Ca吸収・代謝、腸での胆汁酸除去
|-
| RORg
| リンパ管の発生、胸腺リンパ球形成
|-
| style="text-align:center" rowspan="7" | V
| rowspan="11" | 脂質代謝とエネルギーの恒常性 <br> <br>
| TRb
| 熱発生、脂肪酸・コレステロール代謝
|-
| PPARa, PPARd
| 脂肪酸の酸化
|-
| ERRa
| 酸化的遺伝子発現、脂質代謝、ミトコンドリア生成
|-
| COUP-TFg
| rowspan="3" | 機能不明
|-
| TR2
|-
| GCNF
|-
| RXRa
| ヘテロダイマー形成
|-
| style="text-align:center" rowspan="4" | VI <br> <br>
|-
| PPARg
| rowspan="2" | 食餌中のコレステロール・脂肪を感知してインスリンシグナルを亢進させ、脂肪を蓄積
|-
| LXRa
|-
| GR
| 脂肪分解・糖新生促進
|-
| style="text-align:center" | その他
| <br>
| PNR
| 視細胞の発生と機能
| 眼
|}
 
'''表2．マウス核内受容体の機能による分類'''
 
*クラスターI: ステロイド合成
*クラスターII: 生殖と発生
*クラスターIII: 中枢神経系、概日リズム、基礎代謝機能
*クラスターIV: 胆汁酸と生体異物の代謝
*クラスターVとVI: 脂質代謝とエネルギーの恒常性
 


== 認識するDNA配列（ホルモン応答エレメント：hormone response element）  ==
== 認識するDNA配列（ホルモン応答エレメント：hormone response element）  ==

2012年8月11日 (土) 08:17時点における版

DNA binding domain (DBD)
PR DBD 2C7A.png
Crystallographic structure of the human progesterone receptor DNA-binding domain dimer (cyan and green) complexed with double strained DNA (magenta). Zinc atoms of are depicted as grey spheres.[1]
Identifiers
Symbol zf-C4
Pfam PF00105
InterPro IPR001628
SMART SM00399
PROSITE PDOC00031
SCOP 1hra
SUPERFAMILY 1hra
CDD cd06916

英語名：nuclear receptor　英略語：NR　独：Kernrezeptoren　仏：récepteur nucléaire　

　核内受容体は、ステロイドや甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンDなどの受容体であり、主に、リガンドが結合すると細胞質から核内へ移行して転写調節因子としてはたらく[2]。リガンドの不明な核内受容体、リガンド結合とは別のしくみで活性が調節される核内受容体もある[3]。ヒトで48の遺伝子にコードされており、代謝、恒常性、分化、成長、発生、老化、生殖などの機能を担う。

研究の歴史、背景[3]

  • 1985年　ヒトGRのクローニング
  • 1986年　ヒトERαのクローニング
  • ウイルスガン遺伝子のv-erbAとホルモン受容体とに、相同性のあることがわかった。
  • 1986年　TRがv-erbAであることが明らかにされた。
  • その後、MR, PR, AR, 脂溶性ビタミンA, Dの受容体のクローニングが相次いだ。配列相同性からオーファン核内受容体が多くクローニングされた。
  • PXR（1998年）やPNR (1999年)が、遺伝子情報（ESTデータベース）をもとに発見された最後のNRメンバーとなった。
  • 2001年　ヒトゲノムが明らかにされ、核内受容体はヒトでは48遺伝子、マウスでは49遺伝子にコードされることがわかった。

構造

図1. 核内受容体の基本構造[4][5]
図2. 核内受容体の2量体化とDNA結合配列の3つのパターン[6]
ホモダイマー化したGRなどホルモン受容体は、パリンドローム（回文配列）状に並んだ2つのホルモン応答エレメント(HRE)に結合する。ヘテロダイマー化したRXRと他の核内受容体(XR)は、同方向に並んだ（ダイレクトリピート）2つのHREに結合する。ERRなどオーファン受容体は、モノマーのまま1つのHRE（ハーフサイト）に結合する。

　N末端にAF-1領域 (かつてA/Bドメインと呼ばれた)があり、リガンド非依存的に転写活性化作用をもつ。AF-1は、核内受容体間で多様性に富む領域である。中央部にDNA結合領域 (DBD) (C) があり、2つのジンクフィンガーモチーフ（70アミノ酸）から成る。DBDは、受容体間のホモロジーが高い。C末端側にリガンド結合領域 (LBD) (E)（250アミノ酸）をもつ。LBDのC末端 (F領域) にあるαヘリックスをAF-2ヘリックスといい、受容体の活性調節に関係がある。構造の特殊なNRとして、A/B領域を欠くもの（HNF4g）、A/B, C領域を欠くもの（SHP）がある。D領域はヒンジ領域で、DBDとLBDの連結部位である。

　核内受容体は通常2量体、ホモダイマー（ステロイド受容体）あるいはヘテロダイマー（RXRとPPARs, LXR, FXRなど）を形成して転写調節を行う（図2）。単量体でDNAに結合するもの（ERR, LRH1, SF1, NGFIB）もある。HNF4sやNGFIBは、リガンド結合とは無関係に活性化されており、これらはオーファン核内受容体と呼ばれる。

核内受容体スーパーファミリー

分子系統樹に基づく分類

　分子系統樹から7つのサブファミリー(NR0~6)に分類され、個々の慣用名に対応する正式名がある[7]（表1）。サブファミリー0 (NR0)は、DNA結合領域（DBD, C領域）またはリガンド結合領域(LBD, E領域)の一方しか持たないもので、例えばSHPはLBDしか持たずNR0B2と呼ばれる。各サブファミリーはさらにA, B,,,のグループに分けられ、1つのグループはパラログによって構成される。例えば、甲状腺ホルモン受容体 (TR) はサブファミリー1グループA (NR1A)で、TRαはNR1A1, TRβはNR1A2となる。また、例えばNR5A1a (=SF1)とNR5A1b(ELP)とは、同じ遺伝子からスプライシングの違いによってできた異なったアイソフォームである。

サブファミリー グループ メンバー
正式名 慣用名（略称） 慣用名 遺伝子 リガンド
1　 甲状腺ホルモン型 A　 甲状腺ホルモン　 NR1A1 TRa 甲状腺ホルモン受容体α　 THRA 甲状腺ホルモン
NR1A2　 TRb 甲状腺ホルモン受容体β　 THRB
B　 レチノイン酸受容体 NR1B1 RARa レチノイン酸受容体α RARA ビタミンA関連化合物
NR1B2 RARb レチノイン酸受容体β RARB
NR1B3 RARg レチノイン酸受容体γ RARG
C　 ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 NR1C1 PPARa ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α PPARA 脂肪酸、プロスタグランジン
NR1C2 PPARb/d ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体βδ PPARD
NR1C3 PPARg ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ PPARG
D　 Rev-ErbA NR1D1 Rev-ErbAa Rev-ErbA-alpha NR1D1 ヘム
NR1D2 Rev-ErbAb Rev-ErbA-beta NR1D2
F　 RAR関連オーファン受容体 NR1F1 RORa RAR関連オーファン受容体α RORA コレステロール、ATRA
NR1F2 RORb RAR関連オーファン受容体β RORB
NR1F3 RORg, RORC RAR関連オーファン受容体γ RORC
H　 肝X受容体型 NR1H3 LXRa 肝X受容体α NR1H3 oxysteroids
NR1H2 LXRb 肝X受容体β NR1H2
NR1H4 FXR ファルネソイドX受容体 NR1H4
I　 ビタミンD受容体型 NR1I1 VDR ビタミンD受容体 VDR ビタミンD
NR1I2 PXR プレグナンX受容体 NR1I2 生体異物
NR1I3 CAR 構成的アンドロスタン受容体 NR1I3 アンドロスタン
2　 レチノイドX受容体型 A　 肝細胞核因子4　 NR2A1 HNF4a 肝細胞核因子4α　 HNF4A 脂肪酸
NR2A2 HNF4g 肝細胞核因子4γ HNF4G
B　 レチノイドX受容体　 NR2B1 RXRa レチノイドX受容体α　 RXRA レチノイド
NR2B2 RXRb レチノイドX受容体β　 RXRB
NR2B3 RXRg レチノイドX受容体γ　 RXRG
C　 Testicular receptor　 NR2C1 TR2 Testicular receptor 2　 NR2C1
NR2C2 TR4 Testicular receptor 4　 NR2C2
E　 TLX/PNR　 NR2E1 TLX Drosophila tailless遺伝子ホモログ　 NR2E1
NR2E3 PNR 光受容細胞特異的核内受容体　 NR2E3
F　 COUP/EAR　 NR2F1 COUP-TFI トリ卵白アルブミン上流プロモータ転写因子I　 NR2F1
NR2F2 COUP-TFII トリ卵白アルブミン上流プロモータ転写因子II　 NR2F2
NR2F6 EAR-2, COUP-TFIII V-erbA-related　 NR2F6
3　 エストロゲン受容体型 A　 エストロゲン受容体 NR3A1 ERa エストロゲン受容体α　 ESR1 エストロゲン
NR3A2 ERb エストロゲン受容体β ESR2
B　 エストロゲン関連受容体 NR3B1 ERRa エストロゲン関連受容体α　 ESRRA
NR3B2 ERRb エストロゲン関連受容体β　 ESRRB
NR3B3 ERRg エストロゲン関連受容体γ ESRRG
C　 3-ケトステロイド受容体 NR3C1 GR グルココルチコイド受容体 NR3C1 コルチゾール
NR3C2 MR 鉱質コルチコイド受容体 NR3C2 アルドステロン
NR3C3 PR プロゲステロン受容体 PGR プロゲステロン
NR3C4 AR アンドロゲン受容体 AR テストステロン
4　 神経成長因子IB 型 A　 NGFIB/NURR1/NOR1　 NR4A1 NGFIB 神経成長因子IB NR4A1
NR4A2 NURR1 Nuclear receptor related 1　 NR4A2
NR4A3 NOR1 Neuron-derived orphan receptor 1　 NR4A3
5　 ステロイド産生因子型 A　 SF1/LRH1　 NR5A1 SF1 ステロイド産生因子1　 NR5A1 ホスファチジルイノシトール
NR5A2 LRH1 Liver receptor homolog-1　 NR5A2
6　 胚細胞核因子型 A　 GCNF　 NR6A1 GCNF 胚細胞核因子 NR6A1
0　 その他 B　 DAX/SHP　 NR0B1 DAX1 Ｘ染色体上遺伝子量感受性性転換副腎低形成先天的必須領域遺伝子1　 NR0B1
NR0B2 SHP 小型ヘテロ二量体パートナー NR0B2

表1. ヒト核内受容体ファミリー　文献[7][5]、Nuclear receptor Wikipedia 核内受容体から作成。

組織特異的発現パターンや生理的機能による分類

　組織特異的発現パターンや生理的機能から6群（クラスター）に分けられる（表2）[8] [9]。


リガンド

　リガンドからNRを分類すると、（1）ホルモンやビタミンをリガンドとする内分泌受容体、（2）配列相同性から発見され、後に生体内でのリガンドが同定されたもの、（3）リガンドの生体での機能が明らかでないもの、（4）リガンドの同定されていないものがある。

  • カテゴリー（1）：内分泌受容体
    • ステロイドホルモン [ER, GR, MR, PR, AR]（略称は表1を参照）
    • ビタミンD（ステロイドから生成）[VDR]
    • 昆虫脱皮ホルモン（エクダイソンecdysone）（ステロイド骨格をもつ）
    • 甲状腺ホルモン（tyrosineから生成）[TR]
    • レチノイド（ビタミンA）：レチノイン酸など [RAR]
  • カテゴリー（2）：脂質センサー
    • 9-シスレチノイン酸：RXRのリガンド。RXRはVDR, TR, RAR, LXR, PPARなどとヘテロダイマーをつくる。
    • oxysterols (コレステロール酸化物)：LXRのリガンド。
    • 胆汁酸（胆汁中のステロイド誘導体）：FXRのリガンド。
    • 脂肪酸、細胞内脂質代謝物：PPARs のリガンド。
    • 生体異物 (xenobiotics)：CAR, PXRのリガンド。薬物代謝物で、肝臓のチトクローム酵素P450によって生成される。
  • カテゴリー（3）
    • androstane（男性ホルモン代謝中間体）：CARに結合。
    • 脂肪酸：HNF-4a, gに結合。
    • リン酸化脂質（ホスファチジルイノシトール類）：SF1/LRH1に結合。
    • コレステロール、レチノイン酸：RORa,b,gに結合。
  • カテゴリー（4）：オーファン受容体
    SHP, DAX1, TLX, PNR, GCNF, TR2,4, NGF1B, Rev-ErbAa,b, COUP-TFI,II,III



作用機序

図3. 核内受容体活性化の2つのメカニズム<span class=

<pubmed>18023286</pubmed> <br /><b>上図</b>：リガンド結合による活性化。リガンドのないとき（左図）、核内受容体はHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）やSMRT/NCORなどとリプレッサー複合体を形成しており、転写抑制状態にある。リガンドが結合すると（右図）、コリプレッサーが解離し、HAT（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）やクロマチン再編成複合体から成るコアクチベーターを取り込んで、転写活性化状態になる。<br /> <b>下図</b>：リガンド結合によらない活性化。ERRなどリガンドなしに活性化される核内受容体もある。コアクチベーター(PGC-1など)が結合することで、さらに大きなコアクチベーター複合体を呼び込んで転写活性化状態になる。" class="fck_mw_frame fck_mw_right" />

　核内受容体のリガンドは、輸送蛋白質に結合して血中や体液中を運搬され、標的細胞の中へは単独で入り、細胞質に存在する核内受容体に結合する。例えば、グルココルチコイド受容体 (GR) は、細胞質でシャペロン蛋白質であるhsp90やp23と結合しており、リガンドが結合するとシャペロンから離れて核内に移行し、標的遺伝子の「グルココルチコイド応答エレメント（glucocorticoid response element: GRE）」と呼ばれるDNA配列に結合する[2]（後述）。リガンドおよびDNAと結合したNRは、コアクチベーター蛋白質などと結合して、クロマチンの構造を変えて転写を調節する大きな複合体としてはたらく。また、細胞核内でリガンドと結合していないNRはコリプレッサー蛋白質と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している（図3）。NRは、細胞質蛋白質であるSMAD3やJNKとも相互作用する。AF-1領域にはリン酸化部位があり、リン酸化による活性調節を受ける。

認識するDNA配列（ホルモン応答エレメント：hormone response element）

　6塩基RGGTCA（DNAハーフサイト）が、同じ方向あるいは反対方向に反復したDNA配列を認識する。リガンドによって、GRE（前出）などと呼ぶ。モノマーの場合は1つのハーフサイトのみに結合する。（図2）

病気、創薬との関連

　処方薬上位200のうち34がNRを標的としたものであるというデータがある（2003年）[3] 。Tamoxifenが最初に合成されたNRリガンドで、更年期障害の改善薬として使用されたが、子宮体ガンのリスクを高めることがわかり、現在ではER陽性の乳ガン治療薬として用いられている。その後、NRサブタイプ特異的アゴニスト薬剤の開発が進み、ER beta 特異的なアゴニストは骨粗鬆症に対する効果のみをもち、子宮内膜への増殖作用はないなど、副作用が極力抑えられるようになった。

　HNF4a遺伝子変異により、糖尿病の一つ である成人発症型若年性糖尿病(Maturity Onset Diabetes of the Young [MODY1])がおこる[5]。また、HNF4a遺伝子のプロモータ配列の多型性により成人発症2型糖尿病がおこる。SHP遺伝子の変異で肥満症となる。

脳科学との関連

　表1のように中枢神経系に存在して機能を担うNRがある。最近、NRは概日リズムを調節することがわかった[9]。概日リズムの形成には、1）転写アクチベーターであるBMAL1とCLOCKのヘテロダイマーが、Period (PER)とCryptochrome (CRY)遺伝子の転写を活性化すること、2）PERとCRYのヘテロダイマーは、逆にBMAL1/CLOCKのリプレッサーとして働くことが重要である。BMAL1/CLOCKはオーファンNRであるREV-ERBsの発現を促し、逆にREV-ERBsはBMAL1の発現を抑制する。

　糖質グルココルチコイド(Gc)の血中濃度は、視床下部視交叉上核や副腎のはたらきにより日内変動する。Gcと結合したGRは、GREを介してPER1, PER2遺伝子発現を調節するので、Gcの日内変動もまた概日リズムの強化に関わっている。 　 　甲状腺ホルモンの血中濃度にも日内変動がある。甲状腺を除去するとPER2の周期的な発現が消失する。PPARgのリガンドであるoleoylethanolamide (OEA)も食餌摂取によって昼間に高値を示し、PPARgはBMAL1, REV-ERBaの転写を直接制御している。他にレチノイド受容体もCLOCKと関連がある。

　このように、概日リズムと代謝は核内受容体シグナル経路によって連携的にはたらくようになっている。概日時計が、核内受容体の周期的な発現を直接制御して代謝を調節している。核内受容体は、逆に代謝性のシグナルに応答して概日リズムを制御する。

リンク（データベース）

  • Nuclear Receptor Signaling Atlas (NURSA):
    2002年から米国NIHのサポートで設立されたコンソーシアムで、核内受容体と関連する転写コレギュエーターについてのゲノミクス・プロテオミクス公開データベースとなっている。

参考文献

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    Molecular Biology of the Cell, 5th Edition,
    pp889-891, Garland Science, New York, 2008.
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    Nuclear receptors and AMPK: resetting metabolism. Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology, 76, 17-22. [PubMed:22411605] [PMC] [WorldCat] [DOI]


（執筆者：大内淑代　担当編集委員：大隅典子）

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