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Rhoファミリー低分子量Gタンパク質 (ソースを閲覧)

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Ryotashinohara

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 Rho familyは、単量体で働くRas類似の低分子量GTP結合タンパク質（分子量約21 kDa、以下低分子量Gタンパク質と略）であり、細胞形態の主な制御因子である<ref><pubmed> 12478284 </pubmed></ref>。Rasと同様、GDP（グアニンヌクレオチド二リン酸）結合型が不活性体、GTP（グアニンヌクレオチド三リン酸）結合型が活性化体であり、GDP-GTP交換反応とGTP水解反応により両者の間を往復してスイッチ機能を果たす。活性型Rhoは下流の標的分子（エフェクター）に結合することで機能を発揮する。Rho familyはすべての真核生物に存在し、細胞運動、細胞極性、細胞接着、細胞周期、細胞質分裂、転写制御などその機能は多岐に渡る。神経系においても、発生・発達段階および成熟後を通して、幅広い役割を担っている。
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+歴史<br>1985年にRho familyの中でRhoAが新規のRas類似タンパクとして同定された[2]。続いて1989年にRas類似タンパクとしてRac1とRac2が[3]、1990年にCdc42が同定された[4]。Rho familyの細胞内機能の解明には、Rhoを特異的にADPリボシル化して不活性化するボツリヌス菌由来の菌体外酵素C3が大いに貢献した[5, 6]。C3によるRhoの不活性化は、PC-12細胞における神経突起様突起の伸展促進[7]、血小板凝集の阻害[8]、受精卵の細胞分裂の阻害などの細胞形態変化を誘導することから[9]、細胞形態制御におけるRhoの重要性が示唆された。その後、Rhoを不活性化するC3や活性化型Rho変異体を微小注入した線維芽細胞において、Rhoの活性化がアクチンとミオシンが束状に配列したストレスファイバー構造とこれがアンカーする細胞接着斑の誘導に不可欠であることが示された[10]。一方、線維芽細胞におけるRacの活性化は、アクチン線維の網目構造からなる細胞辺縁のラメリポディア（葉状仮足）を誘導し、Cdc42の活性化はアクチン結合タンパクで架橋されたアクチン束からなるフィロポディア（糸状仮足）を誘導することが示された[11]。すなわち、Rho、Rac、Cdc42はアクチン再構築において特異的な作用を発揮することが明らかにされた。<br>
-歴史<br>1985年にRho familyの中でRhoAが新規のRas類似タンパクとして同定された[2]。続いて1989年にRas類似タンパクとしてRac1とRac2が[3]、1990年にCdc42が同定された[4]。Rho familyの細胞内機能の解明には、Rhoを特異的にADPリボシル化して不活性化するボツリヌス菌由来の菌体外酵素C3が大いに貢献した[5, 6]。C3によるRhoの不活性化は、PC-12細胞における神経突起様突起の伸展促進[7]、血小板凝集の阻害[8]、受精卵の細胞分裂の阻害などの細胞形態変化を誘導することから[9]、細胞形態制御におけるRhoの重要性が示唆された。その後、Rhoを不活性化するC3や活性化型Rho変異体を微小注入した線維芽細胞において、Rhoの活性化がアクチンとミオシンが束状に配列したストレスファイバー構造とこれがアンカーする細胞接着斑の誘導に不可欠であることが示された[10]。一方、線維芽細胞におけるRacの活性化は、アクチン線維の網目構造からなる細胞辺縁のラメリポディア（葉状仮足）を誘導し、Cdc42の活性化はアクチン結合タンパクで架橋されたアクチン束からなるフィロポディア（糸状仮足）を誘導することが示された[11]。すなわち、Rho、Rac、Cdc42はアクチン再構築において特異的な作用を発揮することが明らかにされた。<br>
 ファミリー<br>低分子量Gタンパク質の中で最初に発見されたのはRasであることから、低分子量Gタンパク質をRas類似タンパク質と総称することがある。現在では、哺乳類において低分子量Gタンパク質は約150種類からなり、構造の類似性と主たる機能から、細胞増殖を制御するRas family、細胞骨格を制御するRho family、小胞輸送を制御するRab familyとArf family、核内輸送を制御するRan familyに分類される[12]。これらを包括してRas superfamilyと称する。<br>哺乳類のRho familyはおよそ20種類のメンバーからなり、RhoA、RhoB、RhoC、RhoD、RhoF/Rif、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、Rac1、Rac2、Rac3、RhoG、Cdc42、RhoQ/TC10、RhoJ/TCL、RhoU/Wrch、RhoV/Chp、RhoH/TTF、RhoBTB1、RhoBTB2/DBC-2が含まれる[12]。これらのほとんどが、不活性型のGDP結合型と活性型のGTP結合型の二つの状態を取り、GDP-GTP交換反応と内在性のGTPase活性に依存したGTP水解反応により両者の間を往復してスイッチ機能を果たす[1]。しかし、Rnd1、Rnd2、Rnd3は内在性のGTPase活性に乏しく、恒常的にGTP結合型となる[13]。Rndの機能は局在や発現、リン酸化などにより制御される。
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 活性化・不活性化の制御<br>Rho familyの活性は、各メンバーに特異的に作用する3種類の制御因子、すなわちRhoグアニンヌクレオチド交換因子 (Rho guanine nucleotide exchange factor, Rho GEF)、Rho GTPase活性化タンパク質 (Rho GTPase-activating protein, Rho GAP)、Rhoグアニンヌクレオチド解離阻害因子 (Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor, Rho GDI) により制御される。
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 Rho GDI<br>Rho GDIはRhoからのGDPの解離およびGTPの加水分解を抑制する[17]。またRhoのC末端にあるイソプレニル基に結合することで、細胞膜への移行を阻害する[17]。無刺激下では、ほとんどのRhoはRho GDIと結合して細胞質に存在すると考えられている。哺乳類においては3種類のRho GDI（RhoGDI1、RhoGDI2、RhoGDI3）が知られている。Rho GDIの基質特異性はRho GEFやRho GAPと比べて低く、Rho familyのメンバーに広く作用する。Rho GDIの機能や制御については「神経系での機能」に詳述する。
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 エフェクター<br>Rho familyの作用は活性型Rhoが下流のエフェクター分子に結合することで発揮される[1]。Two hybrid法や生化学的手法から、Rho familyのエフェクターにはアクチン核化・重合因子、タンパクリン酸化酵素、ホスホリパーゼなど、60種類以上の様々な分子が同定されてきた[1]。以下、細胞骨格制御に関わる主なRho familyのエフェクターについて概説する。