「エンドフェノタイプ」の版間の差分

　2001年にWeinbergerらが、ドーパミンの代謝酵素であるCOMT（catechol-o-methyltransferase gene）遺伝子の機能的多型であるVal多型はMet多型と比較してCOMT酵素活性が高く、その結果、前頭葉のドーパミン量が低下し、前頭葉機能とその効率が悪くなることを認知機能と機能的MRIを用いて示し、最後に統合失調症のリスクとなるという発表を行った<ref><pubmed>11381111 </pubmed></ref>。この研究を端緒に、統合失調症の認知機能障害、脳神経画像の異常、神経生理学的異常所見を中間表現型として統合失調症のリスク遺伝子を見出す研究が実際的に開始された。本邦においては、2003年に橋本らがintermediate phenotypeを中間表現型と翻訳し、この概念が本格的に導入された<ref>'''橋本亮太、Weinberger DR'''<br>統合的アプローチから精神疾患の病態にせまる‐ゲノム的アプローチを越えて‐エンドフェノタイプ(中間表現型）の定義<br>''実験医学 '':2003; 21: 1304-1308</ref>。Pubmedにおいてendophenotype (intermediate phenotype)で引用される論文は、1990年前半で10編、後半で約50編、2000年前半で約400編、2000年後半で約1200編と急速に増えており<ref><pubmed>18458787</pubmed></ref>、本邦においてはこの分野の日本生物学的精神医学会年会における中間表現型の発表は概念が導入された2003年にはなかったものの2010年には口演の22％、ポスター発表の9％を占めるようになり、遺伝学的研究のみならず、生物学的精神医学研究の中心的な研究手法となりつつある(図1)<ref name="ref7">'''橋本亮太、大井一高、安田由華、福本素由己、山森英長、梅田知美、岡田武也、武田雅俊'''<br>分子遺伝学の新しいアプローチによる精神疾患解明  統合失調症の中間表現型研究の最前線<br>''日本生物学的精神医学会誌'':2012; 23: 9-14</ref>。 本邦では、中間表現型という用語がよく用いられるが、後に定義に述べるように遺伝子と精神疾患の中間という意味と、健常者と患者の中間にある精神疾患を持たない患者血縁者においても認められるという意味をわかりやすく表していることによると思われる。  

　代表的な統合失調症のエンドフェノタイプ（中間表現型）としては、認知機能、脳画像、神経生理機能などが今までよく用いられているが、最近はより発展して、人格傾向や遺伝子発現などもエンドフェノタイプの一つとして用いられるようになってきた（図2）<ref name="ref11">'''橋本亮太、安田由華、大井一高、福本素由己、梅田知美、岡田武也、山森英長、武田雅俊'''<br>脳の機能と統合失調症-新たな診断と治療への展望-  統合失調症の中間表現型<br>''精神科治療学'':2011; 26: 1363-1369</ref>。認知機能には、言語性記憶、視覚性記憶、作業記憶、遂行機能、語流暢性、注意・集中力、精神運動速度、視・知覚運動処理などがある。言語性記憶に関しても短期記憶と長期記憶に分かれ、さらにそれぞれについて確立した測定法が複数あるため、本来ならばその一つ一つについて中間表現型の定義を満たすかどうかを確認する必要があるが、実際にそのエビデンスがあるものは少ないのが現状である。そこでここでは、それぞれのエンドフェノタイプのドメインでよく用いられるものを中心にその妥当性をまとめた（表2）<ref name="ref8" />。妥当性の高いエンドフェノタイプは存在するが、理想的なエンドフェノタイプは存在していないことを追記しておく必要がある。  

　脳構造画像においては、SPM(Statistical Parametric Mapping)を用いたVBM（Voxel-Based-Morphometry）法が導入され、全脳における定量的な解析を比較的簡単に行えるようになったことで、飛躍的にこの分野の研究が進んだ。その結果、全脳の体積や灰白質の体積がエンドフェノタイプとして用いられるようになった<ref><pubmed>18408230</pubmed></ref>。 白質の統合性を測定する拡散テンソル画像（DTI: Diffusion tensor imaging）についても検討が進んでいる。

　脳機能画像研究においては、課題を用いた時の脳血流の変化（賦活化）を定量する機能的MRI(fMRI)が主に用いられている<ref name="ref10" />。統合失調症においてよく研究されているのは、ワーキングメモリー課題とエピソード記憶課題である。次に、情動制御課題や報酬課題がよく用いられる。

　神経生理機能については、単純な非言語性の刺激を用いるため、年齢、人種、用いる言語に関係なく簡便に施行できるという利点がある。統合失調症では、プレパルス抑制テスト、眼球運動（アンチサッケード課題）、P50、ミスマッチネガティビティ、NIRSなどが用いられるが、遺伝性についても示されているものはプレパルス抑制テストと眼球運動である<ref><pubmed>17088422</pubmed></ref> <ref><pubmed>17984393</pubmed></ref>。その中でも、PPIはマウスなどの動物モデルにおいても同様な検査が可能であるため、汎用されており、関連する遺伝子についての知見も多い<ref>'''高橋秀俊、橋本亮太、岩瀬真生、石井良平、武田雅俊'''<br>統合失調症の中間表現型　精神生理学的指標<br>''精神科'':2011; 18: 14-18</ref>。  

　双極性障害のエンドフェノタイプにエビデンスは、まだ研究報告が少ないため統合失調症のそれよりも小さい。よって、双極性障害においても理想的なエンドフェノタイプは存在していないが、いくつか有力な候補について述べる。<br>　認知機能については多数の報告があるが、過去の文献をレビューすると一致度は小さい<ref><pubmed>18582942</pubmed></ref>。但し、その後、作業記憶、陳述記憶が有望であるとの報告がされている<ref><pubmed>20124116</pubmed></ref>。神経生理機能については、眼球運動、P50、PPI、P300などが有力ではあるが、すべて統合失調症と重なっている<ref><pubmed>18502737</pubmed></ref>。脳神経画像については、前部辺縁系の体積や情動刺激課題中の辺縁系を中心とした賦活が関与しているという報告が出始めたばかりである<ref><pubmed>21321565</pubmed></ref>　<ref><pubmed>18221633</pubmed></ref>。血液細胞におけるカルシウム濃度や培養リンパ芽球における遺伝子発現が、遺伝子多型を反映するものとして有望とされているが、遺伝性などについてはまだ十分な検討がなされていない<ref>'''加藤忠史'''<br>精神疾患のエンドフェノタイプ　双極性障害のエンドフェノタイプ<br>''分子精神医学'':2005; 5: 145-151</ref>。 <br>  

　中間表現型は統合失調症における定量的に測定できる神経生物学的な表現型であることから、いわゆる生物学的な診断マーカーとしての期待が持てる。一つ一つの中間表現型（例えば、記憶障害や脳構造異常）の感度と特異度は十分ではなく、未だ生物学的な診断マーカーは見つかっていない。しかし、統合失調症の病態のうち異なる遺伝子による異常を反映すると考えられる中間表現型の組み合わせを用いることにより、診断マーカーの開発につながることが期待されている（図2）<ref name="ref11" />。  

　中間表現型はその定義からTrait(特性：状態によって変化しないもの)であるべきであるが、このような表現型はよくstate（状態像）を反映するという問題点がある。例えば、認知機能は服用している向精神薬の影響を受けることがあり、神経生理機能である脳波やプレパルス抑制などは、喫煙の影響を強く受け、遺伝子発現においては死後脳では死因を強く反映する。また、統合失調症において精神症状と認知機能の相関が知られており、しかも精神症状が非常に悪化すると測定することすら不可能となる。比較的安定であると思われている脳構造画像においても、近年は発症後にさまざまな部位で進行性に脳体積の減少が起こることが知られており、これも問題とされる。このように、Traitだけではなく、測定時の生理的な状態、精神症状、精神疾患の進行(病期)の影響を受けるため、すべてが遺伝子で説明できるわけではないことを理解したうえで、用いていく必要があると思われる。