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== 神経系での働き③：てんかん発作誘導性神経細胞死への保護作用 ==
== 神経系での働き③：てんかん発作誘導性神経細胞死への保護作用 ==


　生体マウスにおいて興奮性アミノ酸の一種、カイニン酸kainic acid (KA)投与によるてんかん誘導に際し、抗てんかん薬として知られるcarbamazepine (CBZ)を投与すると、海馬のCA3領域においてニューロンの死の割合がKA投与のみの個体に比べ、低いことが分かった。また、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質どちらにおいても上昇しており、リン酸化STAT3増加していた。加えて、神経保護タンパク質として知られているB-cell lymphoma-extra large (Bcl-xl)もまた、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロン内で発現レベルが高まっている上、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がBcl-xl遺伝子に直接結合し、発現制御を行う<ref name="ref14"><pubmed> 8390097 </pubmed></ref>という報告から、CBZのシグナルを受けてJAK/STAT3経路が活性化し、Bcl-xlなどの発現を上昇させることで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆された<ref name="ref7" />。
　生体マウスにおいて興奮性アミノ酸の一種、カイニン酸kainic acid (KA)投与によるてんかん誘導に際し、抗てんかん薬として知られるcarbamazepine (CBZ)を投与すると、海馬のCA3領域においてニューロンの死の割合がKA投与のみの個体に比べ、低いことが分かった。また、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質どちらにおいても上昇しており、リン酸化STAT3増加していた。加えて、神経保護タンパク質として知られているB-cell lymphoma-extra large (Bcl-xl)もまた、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロン内で発現レベルが高まっている上、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がBcl-xl遺伝子に直接結合し、発現制御を行う<ref name="ref14"><pubmed> 8390097 </pubmed></ref>という報告から、CBZのシグナルを受けてJAK/STAT3経路が活性化し、Bcl-xlなどの発現を誘導することで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆された<ref name="ref7" />。


== 神経系での働き④：脊髄損傷時の反応性アストロサイト分化誘導 ==
== 神経系での働き④：脊髄損傷時の反応性アストロサイト分化誘導 ==

2012年9月22日 (土) 17:47時点における版

STAT3

英：Signal Transducers and Activator of Transcription3、英略語：STAT3

　シグナル伝達と転写活性化を行うことで、分化や生存、増殖などを調節するタンパク質の一群、Signal Transducers and Activator of Transcription (STAT)ファミリーの一つ。STATファミリー分子として報告されているのはSTAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6の7種類[1][2]。STAT3は非活性化状態時では細胞質に局在するが、Janus kinase（JAK）が活性化されることによってリン酸化を受け、核内移行し目的遺伝子を活性化する転写因子となる。この活性化経路はJAK/STAT経路と呼ばれている[3]。

活性化のメカニズム

　免疫系に作用するサイトカインとして同定された、IL-6ファミリーサイトカイン等が細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこる。その後、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。 　リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STAT3が自身のSH2(src homology 2)ドメインを介して会合、近接したJAKによりチロシンリン酸化（チロシン705）を受けることで活性化する[4]。チロシンリン酸化されたSTAT3分子はホモ二量体あるいは異なるSTATファミリー分子間でヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。JAK/STAT3経路はIL-6ファミリーやCNTF、IGF-1など複数のサイトカインの刺激により活性化することが知られている[5][6][7][8]。

神経系での働き①：脳内におけるアストロサイト分化誘導

　IL-6ファミリーサイトカイン刺激によりSTAT3ホモ二量体は転写活性化因子としてグリア線維酸性タンパク質glial fibrillary acidic protein (GFAP)のプロモーターに結合し、転写を促進する。GFAPはアストロサイトで特異的に発現するタンパク質であり、これまでマウスの神経幹細胞Neural stem cell(NSC)の培養系にIL-6ファミリーサイトカインの一種、LIFを添加し、JAK/STAT3経路を誘導することでアストロサイトへの分化を促進することが明らかとなっている[5]。 　また、STAT3をシグナル経路下流の転写因子とするLIFなどのサイトカイン群と、smadをシグナル経路下流の転写因子とするBMP2などのサイトカイン群（TGF-βスーパーファミリー）の両者は別々の受容体システムを介し、互いに協調的にクロストークして相乗的アストロサイト分化誘導[9]することが明らかにされている。

神経系での働き②：神経幹細胞増殖制御

　通常のSTAT3遺伝子欠損（ノックアウト, KO）マウスは胎生致死に至るので、マウス脳内におけるSTAT3 KOの影響は解析できない[10]。 　そこで、神経系細胞特異的にSTAT3遺伝子を欠損(コンディショナルノックアウト, cKO)するトランスジェニックマウスを用いて解析した結果、STAT3 cKOマウスの海馬歯状回において、NSCの数が、野生型マウスに比べ減少していることが明らかになった。 　またニューロンに対する栄養因子活性を有する毛様体神経栄養因子ciliary neurotrophic factor (CNTF)は、gp130を介したシグナル伝達によりNSCの自己増殖を制御するという報告があり[11][12][13]、CNTF KOマウスの歯状回で、NSCの数が野生型マウスと比較して減少しているというSTAT3 cKOマウスと類似の結果が得られた。 　これらのことから、CNTFはサイトカイン受容体と結合し、下流のJAK/STAT3経路を活性化することで、NSCの自己増殖を制御することが示唆された[6]。しかし詳細なメカニズムは明らかにされていない。

神経系での働き③：てんかん発作誘導性神経細胞死への保護作用

　生体マウスにおいて興奮性アミノ酸の一種、カイニン酸kainic acid (KA)投与によるてんかん誘導に際し、抗てんかん薬として知られるcarbamazepine (CBZ)を投与すると、海馬のCA3領域においてニューロンの死の割合がKA投与のみの個体に比べ、低いことが分かった。また、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質どちらにおいても上昇しており、リン酸化STAT3増加していた。加えて、神経保護タンパク質として知られているB-cell lymphoma-extra large (Bcl-xl)もまた、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロン内で発現レベルが高まっている上、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がBcl-xl遺伝子に直接結合し、発現制御を行う[14]という報告から、CBZのシグナルを受けてJAK/STAT3経路が活性化し、Bcl-xlなどの発現を誘導することで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆された[7]。

神経系での働き④：脊髄損傷時の反応性アストロサイト分化誘導

　脊髄に損傷が起こると炎症反応が発生し、損傷部周辺の細胞は炎症性サイトカインを多量に分泌する。これらの刺激により損傷部周辺でGFAP強陽性となる反応性アストロサイトの出現が観察される[15]。反応性アストロサイトは集合しグリア瘢痕を形成する[16]。グリア瘢痕は損傷部の物理的な防壁となり、損傷部を外部環境刺激から守ることで中枢神経系を再統合する役割を持つ[17]。しかし、グリア瘢痕は、Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs)などの軸索の伸長阻害因子を分泌し、損傷部周辺ニューロンの軸索再伸長を阻害するため、神経再生ができなくなる[18]。 　軸索損傷を起こしたマウスへ、IL-6ファミリー受容体の機能を阻害する分子IL-6 receptor monoclonal antibody (MR16-1)を添加すると、損傷部の反応性アストロサイトの数が減少し、神経機能の回復が観察された。このことからIL-6ファミリーサイトカイン刺激によるJAK/STAT3経路の活性化によって、反応性アストロサイトの分化が誘導されることが示唆された[19]。

神経系での働き⑤：ニューロンの生存制御

　炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子tumor necrosis factor-α (TNF-α)は神経疾患、または炎症反応中の脳で、神経細胞毒性を持つ[20]。TNF-αの高濃度添加によりニューロン死が観察された。インスリン様成長因子insulin-like growth factor-1 (IGF-1)は頭部外傷など、脳内の炎症反応により多量に発現し、神経保護を行う[21][22]。IGF-1はTNF-α添加により誘導されるニューロン死を阻害することが明らかになった。 　この神経保護効果は、JAK/STAT3経路がIGF-1により活性化し、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がサイトカイン抑制シグナル分子supressors of cytokine signaling 3 (SOCS-3)の発現を促進することで、SOCS-3のフィードバック制御によりTNF-αシグナルを抑制し神経細胞死を阻害するためだと考えられる[8]。



参考文献

  1. ↑ Ihle, J.N. (1996).
    STATs: signal transducers and activators of transcription. Cell, 84(3), 331-4. [PubMed:8608586] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ O'Shea, J.J., Notarangelo, L.D., Johnston, J.A., & Candotti, F. (1997).
    Advances in the understanding of cytokine signal transduction: the role of Jaks and STATs in immunoregulation and the pathogenesis of immunodeficiency. Journal of clinical immunology, 17(6), 431-47. [PubMed:9418183] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Ivashkiv, L.B., & Hu, X. (2004).
    Signaling by STATs. Arthritis research & therapy, 6(4), 159-68. [PubMed:15225360] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Nakashima, K., & Taga, T. (1998).
    gp130 and the IL-6 family of cytokines: signaling mechanisms and thrombopoietic activities. Seminars in hematology, 35(3), 210-21. [PubMed:9685167] [WorldCat]
  5. ↑ 5.0 5.1 Nakashima, K., Yanagisawa, M., Arakawa, H., & Taga, T. (1999).
    Astrocyte differentiation mediated by LIF in cooperation with BMP2. FEBS letters, 457(1), 43-6. [PubMed:10486560] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ 6.0 6.1 Müller, S., Chakrapani, B.P., Schwegler, H., Hofmann, H.D., & Kirsch, M. (2009).
    Neurogenesis in the dentate gyrus depends on ciliary neurotrophic factor and signal transducer and activator of transcription 3 signaling. Stem cells (Dayton, Ohio), 27(2), 431-41. [PubMed:19023034] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ 7.0 7.1 Park, H.J., Kim, S.K., Chung, J.H., & Kim, J.W. (2013).
    Protective effect of carbamazepine on kainic acid-induced neuronal cell death through activation of signal transducer and activator of transcription-3. Journal of molecular neuroscience : MN, 49(1), 172-81. [PubMed:22772901] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ 8.0 8.1 Yadav, A., Kalita, A., Dhillon, S., & Banerjee, K. (2005).
    JAK/STAT3 pathway is involved in survival of neurons in response to insulin-like growth factor and negatively regulated by suppressor of cytokine signaling-3. The Journal of biological chemistry, 280(36), 31830-40. [PubMed:15998644] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Nakashima, K., Yanagisawa, M., Arakawa, H., Kimura, N., Hisatsune, T., Kawabata, M., ..., & Taga, T. (1999).
    Synergistic signaling in fetal brain by STAT3-Smad1 complex bridged by p300. Science (New York, N.Y.), 284(5413), 479-82. [PubMed:10205054] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Takeda, K., Noguchi, K., Shi, W., Tanaka, T., Matsumoto, M., Yoshida, N., ..., & Akira, S. (1997).
    Targeted disruption of the mouse Stat3 gene leads to early embryonic lethality. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94(8), 3801-4. [PubMed:9108058] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Bauer, S., Kerr, B.J., & Patterson, P.H. (2007).
    The neuropoietic cytokine family in development, plasticity, disease and injury. Nature reviews. Neuroscience, 8(3), 221-32. [PubMed:17311007] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Gearing, D.P., Comeau, M.R., Friend, D.J., Gimpel, S.D., Thut, C.J., McGourty, J., ..., & Mosley, B. (1992).
    The IL-6 signal transducer, gp130: an oncostatin M receptor and affinity converter for the LIF receptor. Science (New York, N.Y.), 255(5050), 1434-7. [PubMed:1542794] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Davis, S., Aldrich, T.H., Stahl, N., Pan, L., Taga, T., Kishimoto, T., ..., & Yancopoulos, G.D. (1993).
    LIFR beta and gp130 as heterodimerizing signal transducers of the tripartite CNTF receptor. Science (New York, N.Y.), 260(5115), 1805-8. [PubMed:8390097] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Davis, S., Aldrich, T.H., Stahl, N., Pan, L., Taga, T., Kishimoto, T., ..., & Yancopoulos, G.D. (1993).
    LIFR beta and gp130 as heterodimerizing signal transducers of the tripartite CNTF receptor. Science (New York, N.Y.), 260(5115), 1805-8. [PubMed:8390097] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Johansson, C.B., Momma, S., Clarke, D.L., Risling, M., Lendahl, U., & Frisén, J. (1999).
    Identification of a neural stem cell in the adult mammalian central nervous system. Cell, 96(1), 25-34. [PubMed:9989494] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Takahashi, M., Arai, Y., Kurosawa, H., Sueyoshi, N., & Shirai, S. (2003).
    Ependymal cell reactions in spinal cord segments after compression injury in adult rat. Journal of neuropathology and experimental neurology, 62(2), 185-94. [PubMed:12578228] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Stichel, C.C., & Müller, H.W. (1998).
    The CNS lesion scar: new vistas on an old regeneration barrier. Cell and tissue research, 294(1), 1-9. [PubMed:9724451] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ David, S., & Lacroix, S. (2003).
    Molecular approaches to spinal cord repair. Annual review of neuroscience, 26, 411-40. [PubMed:12626698] [WorldCat] [DOI]
  19. ↑ Okada, S., Nakamura, M., Mikami, Y., Shimazaki, T., Mihara, M., Ohsugi, Y., ..., & Okano, H. (2004).
    Blockade of interleukin-6 receptor suppresses reactive astrogliosis and ameliorates functional recovery in experimental spinal cord injury. Journal of neuroscience research, 76(2), 265-76. [PubMed:15048924] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ Cheng, B., Christakos, S., & Mattson, M.P. (1994).
    Tumor necrosis factors protect neurons against metabolic-excitotoxic insults and promote maintenance of calcium homeostasis. Neuron, 12(1), 139-53. [PubMed:7507336] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ Doré, S., Kar, S., & Quirion, R. (1997).
    Rediscovering an old friend, IGF-I: potential use in the treatment of neurodegenerative diseases. Trends in neurosciences, 20(8), 326-31. [PubMed:9246719] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Guan, J., Bennet, L., Gluckman, P.D., & Gunn, A.J. (2003).
    Insulin-like growth factor-1 and post-ischemic brain injury. Progress in neurobiology, 70(6), 443-62. [PubMed:14568359] [WorldCat]
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