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塩素チャネル

~~[http~~:~~//researchmap.jp/read0077654 秋田天平]、[http://researchmap.jp/read0096747 熊田竜郎]、[http://researchmap.jp/atsuofukuda 福田敦夫] ~~

~~''浜松医科大学医学部'' ~~

英語名: chloride channel、

~~DOI：<selfdoi~~ /~~>　原稿受付日：2013年3月7日　原稿完成日：2013年4月5日 ~~

同義語/関連語: アニオンチャネル、塩素イオンチャネル、クロライドイオンチャネル、Cl-チャネル

~~担当編集委員：[http~~:~~//researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）~~

</~~div~~>

~~英語名: chloride channel~~

塩素チャネルとは、細胞膜に組み込まれたイオンチャネルの一種である。塩素チャネルは主に塩化物イオン（Cl-）を受動的に透過させる。塩素チャネルは、多くの小さなアニオン（Br-, I-, NO3-、HCO3-、SCN-）にも透過性を示し、アニオンチャネルとも呼ばれる。細胞膜の電位・細胞容量・細胞内カルシウムイオン濃度の変化やcAMP依存性のリン酸化反応に応答して開口する塩素チャネルがある。特異的な阻害薬がほとんど無いため、他のイオンチャネルに比べてチャネルの研究が遅れている。その役割は、膜電位や細胞容積の調節などの細胞の基本機能の調節に広く関与する。神経系において最もよく知られた塩素チャネルは、神経細胞の興奮・抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（GABAA受容体、GABAC受容体、グリシン受容体）であるが、このチャネルについては他項目（グリシン受容体、GABA受容体）を参照されたい。

~~同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl−チャネル、塩素イオンチャネル~~

　　（以下の目次は見出しが有る場合、自動的に作成されます）

{{box|text=　塩素チャネルは主にCl⁻を透過するイオンチャネルで、他の陰イオンやアミノ酸アニオンも通すため「アニオンチャネル」とも呼ばれます。神経系ではGABA受容体やグリシン受容体が代表的で抑制伝達に重要です。また、膜電位や細胞容積、Ca²⁺、cAMPなどで開閉が制御され、細胞の電気活動や浸透圧調整、分泌、移動、アポトーシスに関与し、多様な疾患にも関連します。}}

~~==塩素チャネルとは==~~

1.　種類

　哺乳類の神経系にある塩素チャネルは機能的に以下の５つに大別される

　１）電位感受性塩素チャネル（voltage-sensitive chloride channels)

細胞膜の電位変化に伴い開口する塩素チャネルである。ClCチャネルが属する。ClC-1, -2, -Ka, Kbは形質膜に分布して実際に電位感受性塩素チャネルとして機能するが、細胞内小胞膜に存在するClC-3, -4, -5, -6, -7は、チャネルというよりは、むしろCl-/H+-交換輸送体として機能する。

　２）カルシウム依存性塩素チャネル（calcium-activated chloride channels)

　細胞内カルシウムイオン濃度の上昇によって活性化される塩素チャネルである。細胞内カルシウムイオン濃度の上昇や脱分極刺激によりチャネルの開口確率が亢進する。

代表的なカルシウム依存性塩素チャネルとしてCLCAチャネルが知られる。bestrophinファミリーやanoctamin/TMEM16ファミリーの一部、tweetyファミリーもカルシウム依存性塩素チャネルに属する。

　３）CFTR（Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）

CFTRは構造上ABC（ATP-binding cassette）トランスポーター・スーパーファミリーに属するが、トランスポーターとしては機能せずcAMP依存性のCl-チャネルとして働く。

　４）容量感受性塩素チャネル (volume-sensitive chloride channels)

　細胞容積の変化に伴い開口する塩素チャネルである。細胞容積調節の際、細胞膨張後の調節性容積減少(regulatory volume decrease)時に開口するチャネルであり、電気生理学的な特徴から容積感受性外向整流性(volume-sensitive outwardly rectifying, VSOR) 塩素チャネルと呼ばれるが、分子実体は明らかになっていない。ClCチャネルの一部が、このチャネルに属すると考えられてきたが、否定的な見解が多い。

　５）リガンド作動性塩素チャネル

　他項目（グリシン受容体、GABA受容体）を参照

細胞[[膜電位]]、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいは[[cAMP]]依存性の[[リン酸化]]反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（[[GABAA受容体|GABAA受容体]]、[[GABAC受容体|GABAC受容体]]、[[グリシン受容体]]）である。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な[[阻害薬]]がほとんど無い。

　塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や[[細胞死]]（[[アポトーシス]]）、[[分泌]]などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。

2.　構造

１）電位依存性塩素チャネル(ClCチャネル)

　ClCチャネルをコードする遺伝子は、Jentschらによりシビレエイ（学名 Torpedo marmorata)の発電器官からクローニングされ、Clc-0と命名された(Jentsch et al, 1990, Nature)。現在ほ乳類では9種類の遺伝子（ヒト：CLCN1, CLCN2, CLCN3, CLCN4, CLCN5, CLCN6, CLCN7, CLCNKA, CLCNKB）が同定されている。

　 X線結晶構造解析から同定された全てのClCチャネルの基本構造（右図）は共通し、18のセグメントで構成された複雑なトポロジーを持つ。ClCチャネルは、１つのポアをもつサブユニットタンパク質が２つ会合して二量体を形成するため、計２つのポアを有するDouble-barreledチャネルである。各ポアはイオン選択性やコンダクタンスなどの特性を保持しており、他方のポアの開閉状態に関わらず独立して開閉する。一方で２つのポアは同時にも機能しうる。真核生物のClCタンパク質のC末端には、タンパク質-タンパク質相互作用やチャネルの活性に重要な役割を持つ２つのcystathionine-β-synthase (CBS) ドメインが存在する。

~~== 種類 ==~~

２）カルシウム依存性塩素チャネル

　~~哺乳類の神経系に発現している塩素チャネルは以下の5つに大別される。詳細はそれぞれの項目参照。~~

　CLCAチャネル　

　ヒトでは4種類のCLCAチャネルをコードする遺伝子 (CLCA1, CLCA2, CLCA3, CLCA4)が同定されている。この遺伝子ファミリーのメンバーは、染色体1p31-p32の同じ領域にマップされ、サイズ、遺伝子配列、予想される構造に相同性が高い。

~~#[[ClC塩素チャネル]]~~

　bestrophinファミリー

~~#[[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC)~~

　ヒトでは4種類のbestrophinチャネルをコードする遺伝子 (BEST1, BEST2, BEST3, BEST4)が同定されている。C末端側に酸性アミノ酸のクラスター領域とEFハンドモチーフで構成されるカルシウム結合部位がある。ヒトBest1はカルシウムイオン結合後にN末とC末領域の相互作用が起こり活性化する。

~~#[[細胞容積感受性塩素チャネル]]~~ (~~volume-regulated chloride/anion channel; VRAC~~)

~~#[[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル~~

~~#リガンド作動性塩素チャネル（[[GABA受容体]]、[[グリシン受容体]]）~~

~~{| border="1" cellspacing="1" cellpadding="1"~~

　anoctamin/TMEM16ファミリー

~~|+'''表　塩素チャネルのまとめ'''　リガンド作動性塩素チャネルをのぞく~~

　anoctamin/TMEM16ファミリーは近年カルシウム依存性塩素チャネルの候補として同定された塩素チャネルである。Ano1(TMEM16A)およびAno2　(TMEM16B)はカルシウム依存的に塩化物イオンを透過させる性質を持つことが証明されている。

|-

~~! scope="col" | ファミリー~~

~~! scope="col" | 遺伝子名~~

~~! scope="col" | シングルチャネルコンダクタンス（pS）~~

~~! scope="col" | イオン透過性~~

~~! scope="col" | [[遮断薬]]（[[阻害剤]]）~~

~~! scope="col" | 関連疾患~~

|-

~~|rowspan="3" |'''ClC塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69734737 ClC-2 (CLCN2)]~~

~~| style="text-align: center;" | ～3~~

~~| style="text-align: center;" | Cl– > Br– > I–~~

~~| style="text-align: center;" | Zn2+, Cd2+<~~/~~sup>, NPPB, 9-AC, DPC~~

~~| style="text-align: center;" | n.d.~~

|-

~~| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show~~/~~70305610 ClC-3~~ (~~CLCN3)] [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/73512560 ClC-4 (CLCN4)]~~

~~| style="text-align: center;" | n.d.~~

~~| style="text-align: center;" | Br– ≥ Cl– > I–~~

~~| style="text-align: center;" | n.d.~~

|-

~~| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69237143 ClC-6 (CLCN6)] [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71307256 ClC-7 (CLCN7~~)]

~~| style="text-align: center;" | n.d.~~

~~| style="text-align: center;" | [[大理石骨病]]（ClC-7）~~

|-

~~| rowspan="2"|'''カルシウム依存性塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68443086 Ano1/TMEM16A~~ (~~ANO1)] [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68157397 Ano2/~~TMEM16B ~~(ANO2)]~~

~~| style="text-align: center;" | ～8~~

~~| style="text-align: center;" | I– > Br– > Cl–~~

~~| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS, NPPB, DPC~~

~~| style="text-align: center;" | [[消化管間質腫瘍]]（[[GIST]]; Ano1）~~

|-

~~| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70302992 Best1 (BEST1)] [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1931 Best2 (BEST2)]~~

~~| style="text-align: center;" | ～2~~

~~| style="text-align: center;" | I– > Br– > Cl–~~

~~| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB~~

~~| style="text-align: center;" | [[卵黄状黄斑ジストロフィー]]（[[ベスト病]]） [[常染色体優性硝子体網脈絡膜症]]~~

|-

~~| rowspan="2"|'''細胞容積感受性塩素チャネル'''||VSORアニオンチャネル（遺伝子未同定）~~

~~| style="text-align: center;" | 50-80 （脱分極時） 10-20 （過分極時）~~

~~| style="text-align: center;" | I– > Br– > Cl–~~

~~| style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB~~

~~| style="text-align: center;" | [[脳血管障害]]~~

|-

~~| scope="row" | [[マキシアニオンチャネル]] （遺伝子未同定）~~

~~| style="text-align: center;" | 300-400~~

~~| style="text-align: center;" | I– > Br– > Cl–~~

~~| style="text-align: center;" | Gd3+, DIDS, SITS, NPPB, [[アラキドン酸]]~~

~~| style="text-align: center;" | 脳血管障害~~

|-

~~| '''嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子''' || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69548870 CFTR (CFTR~~)]

~~| style="text-align: center;" | 6-10~~

~~| style="text-align: center;" | Br– ≥ Cl– > I–~~

~~| style="text-align: center;" | CFTRinh-172, [[グリベンクラミド]], [[ロニダミン]], DPC, NPPB~~

~~| style="text-align: center;" | [[嚢胞性線維症]]~~

|}

~~遺伝子名はAllen Brain Atlasの[[in situハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]データーへのリンク~~

~~9-AC：anthracene-9-carboxylate DCPIB：4-~~(~~2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl~~)~~oxybutyric acid DIDS：4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid DNDS：4~~,~~4'-dinitrostilbene-2~~,2'-disulfonate DPC：diphenylamine-2-carboxylate IAA-94：indanyloxyacetic acid 94 n.d.：未定または検出できず（not determined or detected） NFA：niflumic acid NPPB：5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)~~benzoic acid SITS：4-acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid~~

　tweetyファミリー

　ショウジョウバエ(Drosophila)のflightless遺伝子座に存在するTweety遺伝子のヒトホモログ遺伝子として同定されたtweetyファミリー(ヒト：TTYH1, TTYH2, TTYH3) もカルシウム依存的に塩化物イオンを透過させる性質を持つ。

~~== 関連項目==~~

３）CFTR

* [[ClC塩素チャネル]]

　CFTRは12回膜貫通型糖タンパク質であり、6 個の疎水性膜貫通構造と 2 個の ATP 結合部(nucleotide-binding domain, NBD）および PKA によるリン酸化を受ける調節（R）ドメインの繰り返しモチーフから構成される。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、NBD二量体の解離によってチャネルゲートが閉じると考えられている。

* [[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC)

* [[細胞容積感受性塩素チャネル]] (~~volume~~-~~regulated chloride/anion channel; VRAC)~~

* [[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）

* [[GABA受容体]]

* [[グリシン受容体]]

~~== 参考文献 ==~~

<~~references~~ />

3.　機能

　神経系において塩素チャネルは、細胞内外の塩化物イオンを電気化学的な勾配に沿って透過させることにより、細胞容積調節、静止膜電位の形成や安定化、細胞の興奮性を調節する。容積依存性塩素チャネルは、神経細胞やグリア細胞からATPやグルタミン酸、アスパラギン酸、タウリンなどの低分子物質を放出するメカニズムに関与する。塩素チャネルは、これらの調節を介して細胞周期・細胞移動・形態形成（突起伸展など）・細胞死の調節など多様な細胞機能に寄与する。

１）電位依存性塩素チャネル(ClCチャネル)

　これまでに神経系で発現しチャネルとして機能することが報告されているClCチャネルの生理機能とその役割について紹介する。

　ClC-2

　ClC-2は、細胞膨張時や膜電位の過分極時、細胞外pHの減少によって活性化される内向き整流性塩素チャネルである。神経細胞の興奮性を調節することが示唆されている。ヒトCLCN-2の遺伝子異常は特発性全般性てんかんの原因となることが報告されている。

　ClC-3

外向き整流性塩素チャネルであるClC-3は一般的にはCl-/H+-交換輸送体として機能して（小胞内にH+を蓄積して）、神経伝達物質の放出に関与することが知られる。細胞の種類によっては形質膜で塩素チャネルとして働き、神経細胞の活動を制御する可能性を示唆する報告もある（報告例：海馬神経細胞, Wang et al., 2006, Neuron）。

２）カルシウム依存性塩素チャネル

　嗅球の感覚神経の嗅毛ではカルシウム依存性塩素チャネルが、におい物質により惹起される脱分極性の電流の発生に関与することが知られる。このGタンパク質共役型受容体の刺激に伴って活性化される塩素チャネルとしてAno1とAno2が重要な役割を担う（Stephan et al, 2009, PNAS）。

　近年小脳バーグマングリアからGABAを放出して小脳顆粒細胞のtonic GABA作用を生じさせる分子もbestrophinファミリーに属する塩素チャネルであることが報告された (Lee et al, 2010, Science)。

３）CFTR

　脳の神経系においてCFTRの生理的な機能についてはよく分かっていない。

４）容量感受性塩素チャネル

容積感受性外向整流性(VSOR) 塩素チャネルは、細胞膨張後の調節性容積減少(regulatory volume decrease)に関与する。この塩素チャネルは外向き整流性でI-の方がCl-より高いイオン透過選択性を示すが、この特性を持つ塩素チャネルの分子実体はまだ同定されていない。

4.　発現

　　基本的に塩素チャネルは齧歯類の脳でユビキタスに発現する。ClC-2は大脳皮質、海馬、嗅球や小脳における大型ニューロンに強く発現する(Clayton et al, 1998)。ClC-3は海馬、小脳、嗅球に強く発現する(Kawasaki et al, 1994)。マウスClCaファミリーは嗅球に特徴的な強い発現がみられる(Piirsoo et al, 2009) 。

※ 注釈

9AC：9-アントラセンカルボン酸 (9-anthracene-carboxylic acid)

CPP：3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸 (p-chlorophenoxy-propionic acid)

DCPIB：4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid

DIDS：4,4-ジイソチオシアナトスチルベン-2,2-ジスルホン酸, 二ナトリウム塩(4,4′-Diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid disodium salt hydrate)

DNDS：4,4'-ジニトロスチルベン-2,2'-ジスルホン酸二ナトリウム(4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate)

NPPB：2-[(3-フェニルプロピル)アミノ]-5-ニトロ安息香 (Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid)

SITS：4-アセチルアミノ-4'-イソチオシアナトスチルベン-2,2'-ジスルホン酸ジナトリウム(4-Acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid disodium salt hydrate)

THIP：4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3(2H)-オン•塩酸塩(4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol hydrochloride)

TPMPA：(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチルホスフィン酸((1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)methylphosphinic acid)

参考文献

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-<div align="right">
+塩素チャネル
-<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0077654 秋田 天平]、[http://researchmap.jp/read0096747 熊田 竜郎]、[http://researchmap.jp/atsuofukuda 福田 敦夫]</font><br>
-''浜松医科大学 医学部''<br>
+英語名: chloride channel、
-DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年3月7日　原稿完成日：2013年4月5日<br>
+同義語/関連語: アニオンチャネル、塩素イオンチャネル、クロライドイオンチャネル、Cl<sup>-</sup>チャネル
-担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
-</div>
-英語名: chloride channel
+　塩素チャネルとは、細胞膜に組み込まれたイオンチャネルの一種である。塩素チャネルは主に塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）を受動的に透過させる。塩素チャネルは、多くの小さなアニオン（Br<sup>-</sup>, I<sup>-</sup>, NO<sub>3</sub><sup>-</sup>、HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>、SCN-）にも透過性を示し、アニオンチャネルとも呼ばれる。細胞膜の電位・細胞容量・細胞内カルシウムイオン濃度の変化やcAMP依存性のリン酸化反応に応答して開口する塩素チャネルがある。特異的な阻害薬がほとんど無いため、他のイオンチャネルに比べてチャネルの研究が遅れている。その役割は、膜電位や細胞容積の調節などの細胞の基本機能の調節に広く関与する。神経系において最もよく知られた塩素チャネルは、神経細胞の興奮・抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（GABA<sub>A</sub>受容体、GABA<sub>C</sub>受容体、グリシン受容体）であるが、このチャネルについては他項目（グリシン受容体、GABA受容体）を参照されたい。
-同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル
+目次
+ 　　（以下の目次は見出しが有る場合、自動的に作成されます）
-{{box|text=　塩素チャネルは主にCl<sup>⁻</sup>を透過するイオンチャネルで、他の陰イオンやアミノ酸アニオンも通すため「アニオンチャネル」とも呼ばれます。神経系ではGABA受容体やグリシン受容体が代表的で抑制伝達に重要です。また、膜電位や細胞容積、Ca²⁺、cAMPなどで開閉が制御され、細胞の電気活動や浸透圧調整、分泌、移動、アポトーシスに関与し、多様な疾患にも関連します。}}
-==塩素チャネルとは==
+.　種類
-　[[細胞膜]]に組み込まれた[[イオンチャネル]]の一種で、主に[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]（Cl<sup>−</sup>）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外の[[w:I-|I<sup>−</sup>]]、[[w:Br-|Br<sup>−</sup>]]、[[w:F-|F<sup>−</sup>]]等の無機陰イオン（[[wj:アニオン|アニオン]]）にも透過性を示し、また[[w:NO3-|NO<sub>3</sub><sup>-</sup>]]、[[w:SCN-|SCN<sup>-</sup>]]、[[w:HCO3-|HCO<sub>3</sub><sup>−</sup>]]や[[グルタミン酸]]、[[アスパラギン酸]]等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。
+　哺乳類の神経系にある塩素チャネルは機能的に以下の５つに大別される
+　１）電位感受性塩素チャネル（voltage-sensitive chloride channels)
+　細胞膜の電位変化に伴い開口する塩素チャネルである。ClCチャネルが属する。ClC-1, -2, -Ka, Kbは形質膜に分布して実際に電位感受性塩素チャネルとして機能するが、細胞内小胞膜に存在するClC-3, -4, -5, -6, -7は、チャネルというよりは、むしろCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送体として機能する。
+　２）カルシウム依存性塩素チャネル（calcium-activated chloride channels)
+　細胞内カルシウムイオン濃度の上昇によって活性化される塩素チャネルである。細胞内カルシウムイオン濃度の上昇や脱分極刺激によりチャネルの開口確率が亢進する。
+代表的なカルシウム依存性塩素チャネルとしてCLCAチャネルが知られる。bestrophinファミリーやanoctamin/TMEM16ファミリーの一部、tweetyファミリーもカルシウム依存性塩素チャネルに属する。
+　３）CFTR（Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）
+　CFTRは構造上ABC（ATP-binding cassette）トランスポーター・スーパーファミリーに属するが、トランスポーターとしては機能せずcAMP依存性のCl<sup>-</sup>チャネルとして働く。
+　４）容量感受性塩素チャネル (volume-sensitive chloride channels)
+　細胞容積の変化に伴い開口する塩素チャネルである。細胞容積調節の際、細胞膨張後の調節性容積減少(regulatory volume decrease)時に開口するチャネルであり、電気生理学的な特徴から容積感受性外向整流性(volume-sensitive outwardly rectifying, VSOR) 塩素チャネルと呼ばれるが、分子実体は明らかになっていない。ClCチャネルの一部が、このチャネルに属すると考えられてきたが、否定的な見解が多い。
+　５）リガンド作動性塩素チャネル
+　他項目（グリシン受容体、GABA受容体）を参照
-　細胞[[膜電位]]、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいは[[cAMP]]依存性の[[リン酸化]]反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]、[[GABAC受容体|GABA<sub>C</sub>受容体]]、[[グリシン受容体]]）である。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な[[阻害薬]]がほとんど無い。
-　塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や[[細胞死]]（[[アポトーシス]]）、[[分泌]]などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。
+.　構造
+１）電位依存性塩素チャネル(ClCチャネル)
+　ClCチャネルをコードする遺伝子は、Jentschらによりシビレエイ（学名 Torpedo marmorata)の発電器官からクローニングされ、Clc-0と命名された(Jentsch et al, 1990, Nature)。現在ほ乳類では9種類の遺伝子（ヒト：CLCN1, CLCN2, CLCN3, CLCN4, CLCN5, CLCN6, CLCN7, CLCNKA, CLCNKB）が同定されている。
+　 X線結晶構造解析から同定された全てのClCチャネルの基本構造（右図）は共通し、18のセグメントで構成された複雑なトポロジーを持つ。ClCチャネルは、１つのポアをもつサブユニットタンパク質が２つ会合して二量体を形成するため、計２つのポアを有するDouble-barreledチャネルである。各ポアはイオン選択性やコンダクタンスなどの特性を保持しており、他方のポアの開閉状態に関わらず独立して開閉する。一方で２つのポアは同時にも機能しうる。真核生物のClCタンパク質のC末端には、タンパク質-タンパク質相互作用やチャネルの活性に重要な役割を持つ２つのcystathionine-β-synthase (CBS) ドメインが存在する。
-== 種類  ==
+２）カルシウム依存性塩素チャネル
-　哺乳類の神経系に発現している塩素チャネルは以下の5つに大別される。詳細はそれぞれの項目参照。
+　CLCAチャネル
+　ヒトでは4種類のCLCAチャネルをコードする遺伝子 (CLCA1, CLCA2, CLCA3, CLCA4)が同定されている。この遺伝子ファミリーのメンバーは、染色体1p31-p32の同じ領域にマップされ、サイズ、遺伝子配列、予想される構造に相同性が高い。
-#[[ClC塩素チャネル]]
+　bestrophinファミリー
-#[[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC)
+　ヒトでは4種類のbestrophinチャネルをコードする遺伝子 (BEST1, BEST2, BEST3, BEST4)が同定されている。C末端側に酸性アミノ酸のクラスター領域とEFハンドモチーフで構成されるカルシウム結合部位がある。ヒトBest1はカルシウムイオン結合後にN末とC末領域の相互作用が起こり活性化する。
-#[[細胞容積感受性塩素チャネル]] (volume-regulated chloride/anion channel; VRAC)
-#[[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル
-#リガンド作動性塩素チャネル（[[GABA受容体]]、[[グリシン受容体]]）
-{| border="1" cellspacing="1" cellpadding="1"
+　anoctamin/TMEM16ファミリー
-|+'''表　塩素チャネルのまとめ'''　リガンド作動性塩素チャネルをのぞく
+　anoctamin/TMEM16ファミリーは近年カルシウム依存性塩素チャネルの候補として同定された塩素チャネルである。Ano1(TMEM16A)およびAno2　(TMEM16B)はカルシウム依存的に塩化物イオンを透過させる性質を持つことが証明されている。
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-! scope="col" | ファミリー
-! scope="col" | 遺伝子名
-! scope="col" | シングルチャネルコンダクタンス（pS）
-! scope="col" | イオン透過性
-! scope="col" | [[遮断薬]]（[[阻害剤]]）
-! scope="col" | 関連疾患
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-|rowspan="3" |'''ClC塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69734737 ClC-2 (<i>CLCN2</i>)]
-| style="text-align: center;" | ～3
-| style="text-align: center;" | Cl<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
-| style="text-align: center;" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB,&nbsp;9-AC, DPC
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-|-
-| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70305610 ClC-3 (<i>CLCN3</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/73512560 ClC-4 (<i>CLCN4</i>)]
-| style="text-align: center;" | n.d.
-| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
-| style="text-align: center;" | n.d.
-| style="text-align: center;" | n.d.
-|-
-| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69237143 ClC-6 (<i>CLCN6</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71307256 ClC-7 (<i>CLCN7</i>)]
-| style="text-align: center;" | n.d.
-| style="text-align: center;" | n.d.
-| style="text-align: center;" | n.d.
-| style="text-align: center;" | [[大理石骨病]]（ClC-7）
-|-
-| rowspan="2"|'''カルシウム依存性塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68443086 Ano1/TMEM16A (<i>ANO1</i>)]<br> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68157397 Ano2/TMEM16B (<i>ANO2</i>)]
-| style="text-align: center;" | ～8
-| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
-| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS,&nbsp;NPPB, DPC
-| style="text-align: center;" | [[消化管間質腫瘍]]（[[GIST]]; Ano1）
-|-
-| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70302992 Best1 (<i>BEST1</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1931 Best2 (<i>BEST2</i>)]
-| style="text-align: center;" | ～2
-| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
-| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB
-| style="text-align: center;" | [[卵黄状黄斑ジストロフィー]]（[[ベスト病]]）<br>[[常染色体優性硝子体網脈絡膜症]]
-|-
-| rowspan="2"|'''細胞容積感受性塩素チャネル'''||VSORアニオンチャネル（遺伝子未同定）
-| style="text-align: center;" | 50-80&nbsp;（脱分極時）<br>10-20&nbsp;（過分極時）
-| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
-| style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB
-| style="text-align: center;" | [[脳血管障害]]
-|-
-| scope="row" | [[マキシアニオンチャネル]] （遺伝子未同定）
-| style="text-align: center;" | 300-400
-| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
-| style="text-align: center;" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB,&nbsp;[[アラキドン酸]]
-| style="text-align: center;" | 脳血管障害
-|-
-| '''嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子''' || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69548870 CFTR (<i>CFTR</i>)]
-| style="text-align: center;" | 6-10
-| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
-| style="text-align: center;" | CFTR<sub>inh</sub>-172,&nbsp;[[グリベンクラミド]], [[ロニダミン]], DPC, NPPB
-| style="text-align: center;" | [[嚢胞性線維症]]
-|}
-遺伝子名はAllen Brain Atlasの[[in situハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]データーへのリンク
--AC：anthracene-9-carboxylate<br> DCPIB：4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid<br> DIDS：4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid<br> DNDS：4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate<br> DPC：diphenylamine-2-carboxylate<br> IAA-94：indanyloxyacetic acid 94<br> n.d.：未定または検出できず（not determined or detected）<br> NFA：niflumic acid<br> NPPB：5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid<br> SITS：4-acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid
+　tweetyファミリー
+　ショウジョウバエ(Drosophila)のflightless遺伝子座に存在するTweety遺伝子のヒトホモログ遺伝子として同定されたtweetyファミリー(ヒト：TTYH1, TTYH2, TTYH3) もカルシウム依存的に塩化物イオンを透過させる性質を持つ。
-== 関連項目==
+３）CFTR
-* [[ClC塩素チャネル]]
+　CFTRは12回膜貫通型糖タンパク質であり、6 個の疎水性膜貫通構造と 2 個の ATP 結合部(nucleotide-binding domain, NBD）および PKA によるリン酸化を受ける調節（R）ドメインの繰り返しモチーフから構成される。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、NBD二量体の解離によってチャネルゲートが閉じると考えられている。
-* [[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC)
-* [[細胞容積感受性塩素チャネル]] (volume-regulated chloride/anion channel; VRAC)
-* [[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）
-* [[GABA受容体]]
-* [[グリシン受容体]]
-== 参考文献  ==
-<references />
+.　機能
+　神経系において塩素チャネルは、細胞内外の塩化物イオンを電気化学的な勾配に沿って透過させることにより、細胞容積調節、静止膜電位の形成や安定化、細胞の興奮性を調節する。容積依存性塩素チャネルは、神経細胞やグリア細胞からATPやグルタミン酸、アスパラギン酸、タウリンなどの低分子物質を放出するメカニズムに関与する。塩素チャネルは、これらの調節を介して細胞周期・細胞移動・形態形成（突起伸展など）・細胞死の調節など多様な細胞機能に寄与する。
+１）電位依存性塩素チャネル(ClCチャネル)
+　これまでに神経系で発現しチャネルとして機能することが報告されているClCチャネルの生理機能とその役割について紹介する。
+　ClC-2
+　ClC-2は、細胞膨張時や膜電位の過分極時、細胞外pHの減少によって活性化される内向き整流性塩素チャネルである。神経細胞の興奮性を調節することが示唆されている。ヒトCLCN-2の遺伝子異常は特発性全般性てんかんの原因となることが報告されている。
+　ClC-3
+　外向き整流性塩素チャネルであるClC-3は一般的にはCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送体として機能して（小胞内にH<sup>+</sup>を蓄積して）、神経伝達物質の放出に関与することが知られる。細胞の種類によっては形質膜で塩素チャネルとして働き、神経細胞の活動を制御する可能性を示唆する報告もある（報告例：海馬神経細胞, Wang et al., 2006, Neuron）。
+２）カルシウム依存性塩素チャネル
+　嗅球の感覚神経の嗅毛ではカルシウム依存性塩素チャネルが、におい物質により惹起される脱分極性の電流の発生に関与することが知られる。このGタンパク質共役型受容体の刺激に伴って活性化される塩素チャネルとしてAno1とAno2が重要な役割を担う（Stephan et al, 2009, PNAS）。
+　近年小脳バーグマングリアからGABAを放出して小脳顆粒細胞のtonic GABA作用を生じさせる分子もbestrophinファミリーに属する塩素チャネルであることが報告された (Lee et al, 2010, Science)。
+３）CFTR
+　脳の神経系においてCFTRの生理的な機能についてはよく分かっていない。
+４）容量感受性塩素チャネル
+　容積感受性外向整流性(VSOR) 塩素チャネルは、細胞膨張後の調節性容積減少(regulatory volume decrease)に関与する。この塩素チャネルは外向き整流性でI<sup>-</sup>の方がCl<sup>-</sup>より高いイオン透過選択性を示すが、この特性を持つ塩素チャネルの分子実体はまだ同定されていない。
+.　発現
+　　基本的に塩素チャネルは齧歯類の脳でユビキタスに発現する。ClC-2は大脳皮質、海馬、嗅球や小脳における大型ニューロンに強く発現する(Clayton et al, 1998)。ClC-3は海馬、小脳、嗅球に強く発現する(Kawasaki et al, 1994)。マウスClCaファミリーは嗅球に特徴的な強い発現がみられる(Piirsoo et al, 2009) 。
+※	注釈
+AC：9-アントラセンカルボン酸 (9-anthracene-carboxylic acid)
+CPP：3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸 (p-chlorophenoxy-propionic acid)
+DCPIB：4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid
+DIDS：4,4-ジイソチオシアナトスチルベン-2,2-ジスルホン酸, 二ナトリウム塩(4,4′-Diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid disodium salt hydrate)
+DNDS：4,4'-ジニトロスチルベン-2,2'-ジスルホン酸二ナトリウム(4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate)
+NPPB：2-[(3-フェニルプロピル)アミノ]-5-ニトロ安息香 (Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid)
+SITS：4-アセチルアミノ-4'-イソチオシアナトスチルベン-2,2'-ジスルホン酸ジナトリウム(4-Acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid disodium salt hydrate)
+THIP：4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3(2H)-オン•塩酸塩(4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol hydrochloride)
+TPMPA：(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチルホスフィン酸((1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)methylphosphinic acid)
+参考文献