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「ミエリン関連糖タンパク質」の版間の差分
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英語名：Myelin associated glycoprotein | 英語名：Myelin associated glycoprotein | ||
分子量約100kDaの[[中枢神経系]]、[[末梢神経系]]の両方の[[ミエリン]]画分に存在する膜糖タンパク質である。ミエリンに存在する糖画分の約30％がMAG上の糖鎖に由来する。細胞外領域は５つの[[免疫グロブリンドメイン]]からなり、膜貫通領域そして細胞内領域を持つ。細胞接着因子であり、ミエリン形成における[[軸索]]ー[[グリア]]相互作用に関与する重要な分子である。 | |||
== | ==研究の歴史== | ||
==構造== | |||
分子量約100kDaの[[中枢神経系]]、[[末梢神経系]]の両方の[[ミエリン]]画分に存在する膜糖タンパク質である。ミエリン蛋白の中では比較的マイナーな蛋白であるが、ミエリンに存在する糖画分の約30％がMAG上の糖鎖に由来する。L2/HNK-1抗体で認識される[[wikipedia:JA:抗原|抗原]]構造を有する糖鎖を持つ。細胞外領域は５つの免疫グロブリンドメインからなり、膜貫通領域そして細胞内領域を持つ。 | |||
==ファミリー== | |||
== 遺伝子クローニングからノックアウトマウスの作製へ == | [[wikipedia:JA:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]による細胞内領域の異なるアイソフォームが存在し、主にL(Large)型とS(Small)型からなるが、糖付加の違いによる更なるアイソフォームも存在する。発生段階では中枢ではL型が主であるが、末梢ではS型が主である。成体においてはS型が中枢、末梢の両者で主である<ref><pubmed>1716323</pubmed></ref>。 | ||
MAGは別名Siglec-4とも呼ばれSIGLECファミリーに属する[[wikipedia:JA:シアル酸|シアル酸]]に結合する活性を有する蛋白質である事も明らかにされた<ref><pubmed>12464312</pubmed></ref>。 | |||
==発現== | |||
（組織発現、細胞内発現について御記述下さい） | |||
==機能== | |||
In vitroの活性からMAGは細胞接着因子であることが明らかにされ、また、MAGがシュワン細胞がミエリン形成を開始する際の神経の軸索に接する部分の突起の所に局在することから、ミエリン形成における[[軸索]]ー[[グリア]]相互作用に関与する重要な分子であることが予想されていた<ref><pubmed>10625334</pubmed></ref><ref><pubmed>17241126</pubmed></ref>。 梅森らは、[[チロシンキナーゼ]]のc−fynがL-MAGに結合していて、ミエリン形成の初期に[[チロシンリン酸化]]がみられること及び、L-MAGをクロスリンクすることによってc-fynが活性化されることを報告し、MAGとfynがミエリン形成に重要であることを示唆していた<ref><pubmed>7509042</pubmed></ref>。 | |||
=== 遺伝子クローニングからノックアウトマウスの作製へ === | |||
[[Image:脳科学辞典01.jpg|thumb|right||250px|'''図１ ミエリン形成された神経軸索の模式図''']] | [[Image:脳科学辞典01.jpg|thumb|right||250px|'''図１ ミエリン形成された神経軸索の模式図''']] | ||
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1987年に３つのグループがMAGの[[wikipedia:JA:cDNA|cDNA]]クローニングを行った。少し遅れて日本でも宮武らのグループがヒトのcDNAのクローニングを報告した。 1994年に[[wikipedia:JA:ノックアウトマウス|ノックアウトマウス]]が２つのグループによって報告され、in vitroの結果から予測されたようなドラスティックな異常はみられず、ミエリン形成がほとんど正常におこっていたことから、研究者を非常にがっかりさせた。しかしながら、そのマウスでは[[脱髄]]のあとの回復が遅れていたことから、MAGはおそらく[[神経再生]]においてのミエリン形成には重要なのではないかと考えられた<ref><pubmed>7519026</pubmed></ref><ref><pubmed>7516497</pubmed></ref>。また、MAGノックアウトマウスにおいては別の分子がその機能を代償しているのではないかと考えられた。事実、MAGと[[wikipedia:JA:ガラクト脂質合成酵素|ガラクト脂質合成酵素]]（MAGに結合するシアル酸の合成酵素）のダブルノックアウトマウスでは[[ランビェ絞輪|ノード]]とパラノードの形成はおこるものの、その構造の維持がおこらないことから、MAGはこのようなミエリン化された神経の構造の維持に重要であると考えられている（図１）<ref><pubmed>11827985</pubmed></ref>。 | 1987年に３つのグループがMAGの[[wikipedia:JA:cDNA|cDNA]]クローニングを行った。少し遅れて日本でも宮武らのグループがヒトのcDNAのクローニングを報告した。 1994年に[[wikipedia:JA:ノックアウトマウス|ノックアウトマウス]]が２つのグループによって報告され、in vitroの結果から予測されたようなドラスティックな異常はみられず、ミエリン形成がほとんど正常におこっていたことから、研究者を非常にがっかりさせた。しかしながら、そのマウスでは[[脱髄]]のあとの回復が遅れていたことから、MAGはおそらく[[神経再生]]においてのミエリン形成には重要なのではないかと考えられた<ref><pubmed>7519026</pubmed></ref><ref><pubmed>7516497</pubmed></ref>。また、MAGノックアウトマウスにおいては別の分子がその機能を代償しているのではないかと考えられた。事実、MAGと[[wikipedia:JA:ガラクト脂質合成酵素|ガラクト脂質合成酵素]]（MAGに結合するシアル酸の合成酵素）のダブルノックアウトマウスでは[[ランビェ絞輪|ノード]]とパラノードの形成はおこるものの、その構造の維持がおこらないことから、MAGはこのようなミエリン化された神経の構造の維持に重要であると考えられている（図１）<ref><pubmed>11827985</pubmed></ref>。 | ||
== ミエリンインヒビターとしての論争 == | === ミエリンインヒビターとしての論争 === | ||
Martin Schwabらは彼らの長年の研究からミエリンに神経の成長を抑制する分子が存在すると考え、ミエリンアソシエイティドインヒビターとしてその単離を試みていた。1994年に２つのグループから実はMAGがそのミエリンインヒビターではないかという報告がされたのである<ref><pubmed>7524558</pubmed></ref><ref><pubmed>7522484</pubmed></ref>。一つはモントリオールのAlbert Aguayoの流れを汲むSam Davidのグループとミエリン研究グループの共同研究であり、もう一つはニューヨークのMarie Filbinのグループである。どちらも、データとしては確固たるものであったが、in vitroのデータをもとにしたものであった。それに対して、SchwabのグループはMAGノックアウトマウスを作ったグループと共同で、ノックアウトマウスのミエリンでもまだインヒビターの活性があることから、ミエリンインヒビターはMAGではないという反論の論文をすぐさまだした<ref><pubmed>8845160</pubmed></ref>。 それに対して、Sam Davidのグループは地道にそれに対する反論の論文をだしていき、また、Marie FilbinのグループもMAGの神経成長抑制の活性についての解析の論文をだしていった。そうこうしているうちに、Schwabと一緒に論文を書いていたMAGノックアウトマウスを作製したグループもSchwabを抜きに、MAGノックアウトマウスでは神経再生の促進がみられるという論文をだし、実はMAGもミエリンインヒビターの一つではないかということを示唆していた<ref><pubmed>8663987</pubmed></ref>。 | |||
== 実はNogo受容体のリガンドだった == | === 実はNogo受容体のリガンドだった === | ||
[[Image:脳科学辞典02.jpg|thumb|right|250px|'''図２ MAGとその受容体によるシグナル系路''']] | [[Image:脳科学辞典02.jpg|thumb|right|250px|'''図２ MAGとその受容体によるシグナル系路''']] | ||