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初代培養神経細胞やスライス培養細胞では、スパインの形成・維持に対し、Racは促進的に、RhoAは抑制的に作用する<ref name="ref62" />。これに合致し、大脳皮質や海馬の錐体細胞において、Rac GEFである[[Kalirin-7]]や[[Tiam1]]は[[NMDA型グルタミン酸受容体]]と複合体を形成し、これらGEFの機能阻害によりスパインの密度が減少することも示されている<ref name="ref97"><pubmed>21530608</pubmed></ref>。海馬初代培養神経細胞において、Tiam1のスパインへの局在はPar3依存的であり、Par3の発現抑制ではTiam1の局在がスパインから樹状突起に移行し、異所性のフィロポディアがRac依存的に形成される<ref name="ref98"><pubmed>16474385</pubmed></ref>。一方、Par3と複合体を形成するPar6は[[P190RhoGAP]]によるRho不活性化を介してスパイン形成を促進することが示唆されている<ref name="ref99"><pubmed>18267090</pubmed></ref>。海馬錐体細胞ではCdc42もスパインの形成・維持に促進的であることが示されているが<ref name="ref100"><pubmed>12389031</pubmed></ref>、関与がないとする報告もある<ref name="ref101"><pubmed>11007543</pubmed></ref>。Cdc42には、C末端にイソプレニル化を受ける通常のアイソフォームとは異なり、[[パルミトイル化]]される脳特異的なalternative splicing isoformが存在する<ref name="ref102" />。海馬初代培養神経細胞において、パルミトイル化Cdc42はスパインに集積し、スパイン形成を促進することが示唆されている<ref name="ref102"><pubmed>19092927</pubmed></ref>。Cdc42のパルミトイル化は神経活動依存的に変化することも示されており、Cdc42によるスパイン密度の制御は状況により変化すると考えられる<ref name="ref102" />。 | 初代培養神経細胞やスライス培養細胞では、スパインの形成・維持に対し、Racは促進的に、RhoAは抑制的に作用する<ref name="ref62" />。これに合致し、大脳皮質や海馬の錐体細胞において、Rac GEFである[[Kalirin-7]]や[[Tiam1]]は[[NMDA型グルタミン酸受容体]]と複合体を形成し、これらGEFの機能阻害によりスパインの密度が減少することも示されている<ref name="ref97"><pubmed>21530608</pubmed></ref>。海馬初代培養神経細胞において、Tiam1のスパインへの局在はPar3依存的であり、Par3の発現抑制ではTiam1の局在がスパインから樹状突起に移行し、異所性のフィロポディアがRac依存的に形成される<ref name="ref98"><pubmed>16474385</pubmed></ref>。一方、Par3と複合体を形成するPar6は[[P190RhoGAP]]によるRho不活性化を介してスパイン形成を促進することが示唆されている<ref name="ref99"><pubmed>18267090</pubmed></ref>。海馬錐体細胞ではCdc42もスパインの形成・維持に促進的であることが示されているが<ref name="ref100"><pubmed>12389031</pubmed></ref>、関与がないとする報告もある<ref name="ref101"><pubmed>11007543</pubmed></ref>。Cdc42には、C末端にイソプレニル化を受ける通常のアイソフォームとは異なり、[[パルミトイル化]]される脳特異的なalternative splicing isoformが存在する<ref name="ref102" />。海馬初代培養神経細胞において、パルミトイル化Cdc42はスパインに集積し、スパイン形成を促進することが示唆されている<ref name="ref102"><pubmed>19092927</pubmed></ref>。Cdc42のパルミトイル化は神経活動依存的に変化することも示されており、Cdc42によるスパイン密度の制御は状況により変化すると考えられる<ref name="ref102" />。 | ||
スパインの形態はシナプス可塑性に伴って大きく変化し、大脳皮質や海馬の錐体細胞では、[[長期増強]]（long-term potentiation）ではスパインの増大が、[[長期抑圧]]（long-term depression）ではスパインの縮小が見られる<ref name="ref103"><pubmed>15190253</pubmed></ref> <ref name="ref104"><pubmed>15361876</pubmed></ref>。このスパインの形態変化はアクチン動態の変化を伴い、またアクチン細胞骨格依存的であることから、Rhoファミリーの関与が調べられてきた。二光子顕微鏡を用いた海馬スライスのイメージングから、グルタミン酸受容体の活性化がスパインでのCdc42とRhoAの活性化を誘導すること、活動依存的なスパインの増大にCdc42とRhoAが共に重要であることが示された<ref name="ref105"><pubmed>21423166</pubmed></ref>。Cdc42の活性化はスパインに長期的に留まるのに対し、RhoAの活性化はスパインから樹状突起へと拡散する。この活性化のパターンと合致し、Cdc42の活性化はスパインの増大の維持に、RhoAの活性化は初期のスパインの増大に重要であることが示唆されている<ref name="ref105" />。活動依存的なスパイン増大におけるCdc42、RhoAの作用には、それぞれPAKとROCKが関与していることが示唆されている<ref name="ref105" />。コフィリンとミオシン活性化はシナプス可塑性に重要であることから、現在、PAKによるコフィリン不活性化やROCKによるミオシン活性化がシナプス可塑性に関与する可能性が検討されている<ref name="ref96" />。Rhoサブクラスのエフェクターの一つ[[Citron]]は視床などの興奮性神経細胞の[[ | スパインの形態はシナプス可塑性に伴って大きく変化し、大脳皮質や海馬の錐体細胞では、[[長期増強]]（long-term potentiation）ではスパインの増大が、[[長期抑圧]]（long-term depression）ではスパインの縮小が見られる<ref name="ref103"><pubmed>15190253</pubmed></ref> <ref name="ref104"><pubmed>15361876</pubmed></ref>。このスパインの形態変化はアクチン動態の変化を伴い、またアクチン細胞骨格依存的であることから、Rhoファミリーの関与が調べられてきた。二光子顕微鏡を用いた海馬スライスのイメージングから、グルタミン酸受容体の活性化がスパインでのCdc42とRhoAの活性化を誘導すること、活動依存的なスパインの増大にCdc42とRhoAが共に重要であることが示された<ref name="ref105"><pubmed>21423166</pubmed></ref>。Cdc42の活性化はスパインに長期的に留まるのに対し、RhoAの活性化はスパインから樹状突起へと拡散する。この活性化のパターンと合致し、Cdc42の活性化はスパインの増大の維持に、RhoAの活性化は初期のスパインの増大に重要であることが示唆されている<ref name="ref105" />。活動依存的なスパイン増大におけるCdc42、RhoAの作用には、それぞれPAKとROCKが関与していることが示唆されている<ref name="ref105" />。コフィリンとミオシン活性化はシナプス可塑性に重要であることから、現在、PAKによるコフィリン不活性化やROCKによるミオシン活性化がシナプス可塑性に関与する可能性が検討されている<ref name="ref96" />。Rhoサブクラスのエフェクターの一つ[[Citron]]は視床などの興奮性神経細胞の[[シナプス後肥厚部]]に集積し、[[PSD-95]]やNMDA型受容体と複合体を形成する<ref name="ref106"><pubmed>9870943</pubmed></ref>。Citron欠損マウスでは大脳皮質や海馬の錐体細胞のスパインの密度が減少するが<ref name="ref107"><pubmed>18309323</pubmed></ref>、その作用機序は不明である。 | ||
また、Rac1やRacエフェクターのWAVE1の遺伝子欠損マウスでも海馬での長期増強や記憶学習の障害が認められることから<ref name="ref108"><pubmed>12578964</pubmed></ref> <ref name="ref109"><pubmed>17215396</pubmed></ref>、活動依存的なスパイン増大にRacが関わる可能性が考えられる。これに合致し、Rac GEFであるkalirin-7はNMDA受容体活性化によるスパイン増大と[[AMPA受容体]]の表面提示に重要であるが示されている。大脳皮質の錐体細胞では、NMDA受容体刺激は[[Α-CaMKII]]依存的にkalirin-7をリン酸化し、Racの活性化を誘導する<ref name="ref110"><pubmed>18031682</pubmed></ref>。NMDA受容体刺激によるTiam1のリン酸化と活性化も報告されている<ref name="ref72" />。β-PIXによるCdc42とRacの活性化も海馬錐体細胞のスパインの形成や形態制御に重要な働きを担うが、[[Β-PIX]]は足場タンパク質[[GIT]]を介してスパインに局在し、[[CaMKK]]-[[CaMKIα]]によるリン酸化により活性化される<ref name="ref111"><pubmed>18184567</pubmed></ref>。海馬初代培養神経細胞において、Rhoサブクラス特異的なGEFであるLfcも、NMDA受容体刺激によりスパインへ移行し、スパインの密度や形態の制御に関わると考えられている<ref name="ref112"><pubmed>15996550</pubmed></ref>。 | また、Rac1やRacエフェクターのWAVE1の遺伝子欠損マウスでも海馬での長期増強や記憶学習の障害が認められることから<ref name="ref108"><pubmed>12578964</pubmed></ref> <ref name="ref109"><pubmed>17215396</pubmed></ref>、活動依存的なスパイン増大にRacが関わる可能性が考えられる。これに合致し、Rac GEFであるkalirin-7はNMDA受容体活性化によるスパイン増大と[[AMPA受容体]]の表面提示に重要であるが示されている。大脳皮質の錐体細胞では、NMDA受容体刺激は[[Α-CaMKII]]依存的にkalirin-7をリン酸化し、Racの活性化を誘導する<ref name="ref110"><pubmed>18031682</pubmed></ref>。NMDA受容体刺激によるTiam1のリン酸化と活性化も報告されている<ref name="ref72" />。β-PIXによるCdc42とRacの活性化も海馬錐体細胞のスパインの形成や形態制御に重要な働きを担うが、[[Β-PIX]]は足場タンパク質[[GIT]]を介してスパインに局在し、[[CaMKK]]-[[CaMKIα]]によるリン酸化により活性化される<ref name="ref111"><pubmed>18184567</pubmed></ref>。海馬初代培養神経細胞において、Rhoサブクラス特異的なGEFであるLfcも、NMDA受容体刺激によりスパインへ移行し、スパインの密度や形態の制御に関わると考えられている<ref name="ref112"><pubmed>15996550</pubmed></ref>。 | ||
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エフリンによるスパイン形態の制御においてもRhoファミリーは重要な役割を担う。海馬初代培養神経細胞において、[[Ephrin-B1]]による[[EphB2]]刺激はRac GEFであるkalirin-7のスパインへの移行を促し、Rac-PAK経路を介してスパインを増大させることが示されている<ref name="ref113"><pubmed>12546821</pubmed></ref>。EphB活性化によるスパイン密度の増加にはRac GEFのTiam1の関与も示されている<ref name="ref114"><pubmed>17440041</pubmed></ref>。Cdc42とそのGEFである[[Intersectin-L]]は海馬初代培養神経細胞のスパイン形成に関わるが、Ephrin-B2刺激はintersectin-Lを介したCdc42活性化を誘導する<ref name="ref100" />。また、海馬の初代培養神経細胞やスライス培養細胞では、Ephrin-A1によるEphA4刺激はCdk5によるリン酸化を介してRho GEFのephexin1を活性化し、スパインの退縮とシナプス伝達の減弱を引き起こすことも示されている<ref name="ref115"><pubmed>17143272</pubmed></ref>。 | エフリンによるスパイン形態の制御においてもRhoファミリーは重要な役割を担う。海馬初代培養神経細胞において、[[Ephrin-B1]]による[[EphB2]]刺激はRac GEFであるkalirin-7のスパインへの移行を促し、Rac-PAK経路を介してスパインを増大させることが示されている<ref name="ref113"><pubmed>12546821</pubmed></ref>。EphB活性化によるスパイン密度の増加にはRac GEFのTiam1の関与も示されている<ref name="ref114"><pubmed>17440041</pubmed></ref>。Cdc42とそのGEFである[[Intersectin-L]]は海馬初代培養神経細胞のスパイン形成に関わるが、Ephrin-B2刺激はintersectin-Lを介したCdc42活性化を誘導する<ref name="ref100" />。また、海馬の初代培養神経細胞やスライス培養細胞では、Ephrin-A1によるEphA4刺激はCdk5によるリン酸化を介してRho GEFのephexin1を活性化し、スパインの退縮とシナプス伝達の減弱を引き起こすことも示されている<ref name="ref115"><pubmed>17143272</pubmed></ref>。 | ||
知的障害 (Intellectual Disability, ID) は、他の特徴的な身体所見、臨床経過および生化学的所見をもつ疾患によってIDを示す症候性IDと、知能以外の特徴的な症状を伴わない非症候性IDに大別される。非症候性IDの多くはスパインの形態異常を伴う<ref name="ref116"><pubmed>11998687</pubmed></ref>。これに合致して、非症候性精神遅滞の原因遺伝子として、[[Oligophrenin-1]]（[[OPHN1]]; Rho GAP)、PAK3 (PAK3; Rac1/Cdc42エフェクター、Ser/Thr kinase)、[[ARHGEF6]] ([[ΑPIX]]/[[Cool-2]]; Rac, Cdc42 GEF) など、数多くのRhoシグナル関連遺伝子が同定されてきた。Oligophrenin-1は海馬錐体細胞の[[ | 知的障害 (Intellectual Disability, ID) は、他の特徴的な身体所見、臨床経過および生化学的所見をもつ疾患によってIDを示す症候性IDと、知能以外の特徴的な症状を伴わない非症候性IDに大別される。非症候性IDの多くはスパインの形態異常を伴う<ref name="ref116"><pubmed>11998687</pubmed></ref>。これに合致して、非症候性精神遅滞の原因遺伝子として、[[Oligophrenin-1]]（[[OPHN1]]; Rho GAP)、PAK3 (PAK3; Rac1/Cdc42エフェクター、Ser/Thr kinase)、[[ARHGEF6]] ([[ΑPIX]]/[[Cool-2]]; Rac, Cdc42 GEF) など、数多くのRhoシグナル関連遺伝子が同定されてきた。Oligophrenin-1は海馬錐体細胞の[[シナプス前部]]、[[シナプス後部]]に共に存在し、グルタミン酸作動性シナプス伝達の促進<ref name="ref117"><pubmed>19487570</pubmed></ref>や[[シナプス小胞]]の制御に関わることが報告されている<ref name="ref118"><pubmed>19481455</pubmed></ref>。 | ||
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