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[[Image:Cholic and deoxycholic.png|thumb|right|300px|'''図４．コール酸とデオキシコール酸の構造''']] | [[Image:Cholic and deoxycholic.png|thumb|right|300px|'''図４．コール酸とデオキシコール酸の構造''']] | ||
====作用機序==== | |||
ステロイドホルモンの作用機序は大きく2つに分けられる。ひとつは核受容体を介して標的遺伝子の発現調節を行うゲノミック作用であり、もうひとつは膜受容体を介した遺伝子発現調節を伴わず数分以内の速い作用が特徴のノンゲノミック作用である。核受容体には、グルココルチコイド受容体(GR)、ミネラルコルチコイド受容体(MR)、アンドゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体(ERαとERβ)、プロゲステロン受容体(PR)があり、細胞質を通過したステロイドホルモンと複合体を形成して核へ移行し、標的遺伝子のホルモン応答配列（hormone response element: HRE）に結合し転写調節を行う。しかし、これら核受容体はゲノミック作用のみならず、細胞膜や細胞質にも存在することが確認されており、細胞質のセカンドメッセンジャー（PKA, PKC, MAPKや細胞内カルシウム等）に対してノンゲノミックな作用も有する。また近年、Gタンパク質共役受容体(Gprotein-coupled receptor: GPCR)もステロイドホルモンの膜受容体として注目されている。 | |||
====受容体と標的遺伝子==== | |||
=====エストロゲン===== | |||
エストロゲン受容体にはERαとERβとがあり、これらは独立した遺伝子から産生される（スプライシングバリアントではない）。ER受容体はリガンドフリーの状態でも核内に存在するが、リガンドと結合するとダイマーを形成して標的遺伝子の転写調節領域に結合する。ERはエストロゲン応答配列(estrogen response element: ERE)にダイレクトに結合する以外にも、AP-1やCRE様配列にもインダイレクトに作用し遺伝子発現を調節することが知られる。ERの標的遺伝子としてはプロラクチン、オボアルブミン、IGF-1、TFF-1/pS2、cathepsin D、c-Myc, cyclin D1等が知られる。エストロゲンによるプロラクチン遺伝子の発現調節はEREによるものであるが、オボアルブミンやIGF-1遺伝子の発現調節はAP-1によるものであることが報告されており、発現調節のメカニズムにおいては遺伝子ごとの詳細な解析が必要とされる。 | |||
エストロゲン受容体のノンゲノミック作用はミリ秒から数分でおこり、従来のゲノミックな作用機序とは異なる。免疫電顕の研究から従来のERαおよびERβが細胞膜や細胞質に分布し、視床下部や海馬の神経細胞では樹上突起のスパインや軸索終末にも存在することが報告されている。特に、海馬神経細胞においてはエストロゲンのシグナル伝達にcaveolinタンパク質が重要な働きをしており、ERαおよびERβが膜に存在することを示唆している（Mermelstein and Micevych, 2008）。一方、従来のERαやERβではなく、GPCRの１つであるGPR30がノンゲノミック作用を示すことが報告されている。さらに、遺伝子は未だにクローニングされていないが、ER-XおよびGq-coupled membrane ER(Gq-mER)などもエストロゲン膜受容体の可能性が示されている。これら膜受容体の作用機序としては、ERα、ERβおよびER-XはMAPK系を介して、またGPR30やGq-mERはGタンパク質を介して作用する。さらに、エストロゲンはNMDA受容体やAMPA受容体に作用することも報告されている(Cyr et al., 2001)。 | |||
=====アンドロゲン===== | |||
アンドロゲンの受容体はアンドロゲン受容体(AR)である。アンドロゲン受容体はGRなどと同様にリガンド非存在下では細胞質に存在し、リガンドと結合すると核へ移行し標的遺伝子の転写を調節する。ARの標的遺伝子にはprostate specific antigen (PSA)、Fibroblast growth factor (FGF)8, cyclin-dependent kinase (Cdk)1, Cdk2, PMDPA1, TMPRSS2, D-dopachrome tautomerase (DDT), glutathione S-transferase theta 2 (GSTT2), protein kinase C delta (PRKCD),pyrroline-5-carboxylate reductase I(PYXRI)等が知られる。哺乳動物の中枢神経においては、これまでにアンドロゲンのノンゲノミック作用に直接関与するような膜型受容体は見つかっていない。 | |||
=====プロゲステロン===== | |||
プロゲステロンの受容体はプロゲステロン受容体(PR)である。PRにはPR-BとPR-Aの２つのアイソフォームが存在し、これらは同一遺伝子から産生され、PR-AはPR-BのN末端のアミノ酸が164個欠落したものである。PR-Bはリガンドの非存在下では細胞質と核の両方に分布するが、PR-Aはリガンド非存在下でも核内に局在し、いずれも標的遺伝子の転写を調節する。さらに、PR-Bは膜シグナル伝達分子であるc-Srcを代表とするSrc family tyrosine kinase (SFK)と相互作用し、SFKを活性化することによりその下流のMAPKへシグナルを伝達することが報告されている(Boonyaratanakornkit et al., Molecular Cell, 2002)。標的遺伝子として、fumarylacetoacetate, prolactin, Sox17 (Rubel et al., Mol Endocrinol, 2012)などが知られる。 | |||
==コレステロール== | ==コレステロール== | ||