「抑制性アミノ酸」の版間の差分
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[[image:Eto_fig_2_GABAsynthesis.jpg|thumb|300px|'''図2．GABAの合成・代謝経路''']] | |||
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抑制性アミノ酸は、中枢神経系の抑制性シナプス伝達を担うアミノ酸であり、ガンマ-アミノ酪酸（γ-aminobutyric acid; GABA）とグリシンがある。 | |||
== GABA == | |||
GABAは、イモなどの植物に含まれるアミノ酸として古くから知られていたが、1960年代になって、甲殻類の神経筋接合部で抑制性に働くことが示された。今日では、哺乳動物の中枢神経系において、GABAが抑制性伝達物質であることは広く認識されているが、GABAが抑制性神経伝達物質として認識されたのは 1970年代になってからである。もちろん、GABAは中枢神経系以外にも、さまざまな非神経組織に存在して、その組織特有の生理機能を有していると考えられている。 | |||
GABAの生合成に関しては、脳内では主に、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（glutamic acid decarboxylase; GAD）による脱炭酸によって、グルタミン酸から産生される。このGADには、 分子量が 65300と66600の2つのアイソフォーム（GAD65とGAD67）が知られており、どちらも同一の抑制性神経細胞に存在するが、GAD67が細胞質全体に存在するのに対してGAD65は神経終末部に豊富に存在することから、GAD65が抑制性シナプス伝達を担うGABA合成に関与すると考えられている。 | |||
GABAの合成に関しては、TCAサイクルのα－ケトグルタル酸からグルタミン酸を経由してGABAが合成される経路がある。また、神経終末部では、細胞外からグルタミン酸輸送体により、グルタミン酸が取り込まれてGAD65によりGABAが合成される。GABAの分解過程では、GABAはGABA transaminase によりコハク酸セミアルデヒドとなり、その後酸化されてコハク酸となりTCAサイクルに入る。 | |||
GABAは、GABAA受容体、GABAB受容体、GABAC受容体の3種の受容体に作用することによってその生理機能を発揮する。GABAAとGABAB受容体は中枢神経系に広く分布し、GABAC受容体は成熟脊椎動物ではほぼ網膜のみに限局して分布する。GABAAとGABAC受容体はイオンチャネル型受容体で、Cl－を透過させる。GABAA受容体はαサブユニット、βサブユニット、γサブユニット、δサブユニット、εサブユニットなどによって構成される五量体であるが、脳部位によってサブユニットの発現が異なっている。また、構成サブユニットの違いにより薬物に対する感受性も異なる。GABAC受容体は ρサブユニットで形成される五量体であり、GABAA受容体を抑制するビククリンに感受性がないなど、GABAA受容体とは薬物感受性がかなり異なっている。 | |||
GABAAおよびGABAC受容体を介した抑制効果は、神経細胞内のCl－濃度により変化する。通常、成熟期の神経細胞内Cl－濃度は低く保たれており、Cl－の平衡電位は静止電位よりも過分極側にあるため、GABAA受容体およびGABAC受容体の応答は過分極性である。しかし、発達期においてGABAは脱分極作用(興奮性作用)を示すことがある。これは、細胞内からCl－を排出する役割を担うトランスポーターの機能や発現が、成熟期の神経細胞と異なるためである。 | |||
GABAB受容体は、GABAB1およびGABAB2サブユニットからなる代謝型受容体で、GABAはGABAB1受容体に結合し、GABAB2受容体はGi/oタンパク質を活性化する。GABAB受容体の生理機能としては、K+ チャネルの活性化、Ca2+ チャネルの抑制、アデニル酸シクラーゼの抑制などの作用がある。 | |||
== グリシン == | == グリシン == | ||
グリシンはタンパク質を構成するアミノ酸の中でも最も単純な構造を持っており、不斉炭素を持たないため、D体や L | グリシンはタンパク質を構成するアミノ酸の中でも最も単純な構造を持っており、不斉炭素を持たないため、D体や L 体といった立体異性体が存在しない。中枢神経系においては、GABAとともに抑制性シナプス伝達を担うが、NMDA型グルタミン酸受容体に結合してその機能を上昇させることから、興奮性伝達にも重要な役割を果たしている。グリシンは、主に脊髄や脳幹においてGABAとともに抑制性神経伝達物質として働くが、大脳皮質などの上位中枢では抑制性シナプス伝達はGABAが担っている。 | ||
グリシンは、食事から摂取する他、生体内でもいくつかの経路で合成される。生体内では、1）グリオキシル酸とグルタミン酸からグリシントランスアミナーゼの作用により合成され、2）グルタミン酸デカルボキシラーゼ、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼによって葉酸依存性にセリンから合成される。また、3）トレオニン（threonine）の異化や、4）コリンの代謝によってもグリシンが生成する。 | |||
抑制性伝達物質としてグリシンが機能するためには、シナプス前神経終末部のシナプス小胞にグリシンが取り込まれて、神経終末部から放出される必要がある。グリシンを放出する抑制性シナプス前神経終末部には、グリシントランスポーター2型（GlyT2）が発現しており、これによってグリシンが神経終末部内へ取り込まれることにより、グリシン濃度が高まる。神経終末部に取り込まれたグリシンは、小胞型抑制性アミノ酸運搬体（VIAAT、VGATとも呼ばれる）によりシナプス小胞内へ充填され、神経終末部から放出される。小胞型抑制性アミノ酸運搬体はグリシンだけでなくGABAも輸送するので、単一神経終末部から GABAとグリシンが共放出（co-release）されることがある。 | |||
グリシンはグリシン受容体に作用することで抑制性作用を示す。この作用はストリキニーネで拮抗される。NMDA受容体のグリシン結合部位はストリキニーネ感受性がない。グリシン受容体はGABAA受容体と同様Cl－を通すイオンチャネル型受容体で、αサブユニットとβサブユニットから成る五量体である。グリシン受容体はゲフェリンという足場タンパク質によりシナプス部位に維持される。 | |||
執筆者: 江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一 担当編集者：柚崎通介） | |||
2012年12月25日 (火) 15:46時点における版
抑制性アミノ酸は、中枢神経系の抑制性シナプス伝達を担うアミノ酸であり、ガンマ-アミノ酪酸（γ-aminobutyric acid; GABA）とグリシンがある。
GABA
GABAは、イモなどの植物に含まれるアミノ酸として古くから知られていたが、1960年代になって、甲殻類の神経筋接合部で抑制性に働くことが示された。今日では、哺乳動物の中枢神経系において、GABAが抑制性伝達物質であることは広く認識されているが、GABAが抑制性神経伝達物質として認識されたのは 1970年代になってからである。もちろん、GABAは中枢神経系以外にも、さまざまな非神経組織に存在して、その組織特有の生理機能を有していると考えられている。
GABAの生合成に関しては、脳内では主に、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（glutamic acid decarboxylase; GAD）による脱炭酸によって、グルタミン酸から産生される。このGADには、 分子量が 65300と66600の2つのアイソフォーム（GAD65とGAD67）が知られており、どちらも同一の抑制性神経細胞に存在するが、GAD67が細胞質全体に存在するのに対してGAD65は神経終末部に豊富に存在することから、GAD65が抑制性シナプス伝達を担うGABA合成に関与すると考えられている。
GABAの合成に関しては、TCAサイクルのα－ケトグルタル酸からグルタミン酸を経由してGABAが合成される経路がある。また、神経終末部では、細胞外からグルタミン酸輸送体により、グルタミン酸が取り込まれてGAD65によりGABAが合成される。GABAの分解過程では、GABAはGABA transaminase によりコハク酸セミアルデヒドとなり、その後酸化されてコハク酸となりTCAサイクルに入る。
GABAは、GABAA受容体、GABAB受容体、GABAC受容体の3種の受容体に作用することによってその生理機能を発揮する。GABAAとGABAB受容体は中枢神経系に広く分布し、GABAC受容体は成熟脊椎動物ではほぼ網膜のみに限局して分布する。GABAAとGABAC受容体はイオンチャネル型受容体で、Cl－を透過させる。GABAA受容体はαサブユニット、βサブユニット、γサブユニット、δサブユニット、εサブユニットなどによって構成される五量体であるが、脳部位によってサブユニットの発現が異なっている。また、構成サブユニットの違いにより薬物に対する感受性も異なる。GABAC受容体は ρサブユニットで形成される五量体であり、GABAA受容体を抑制するビククリンに感受性がないなど、GABAA受容体とは薬物感受性がかなり異なっている。
GABAAおよびGABAC受容体を介した抑制効果は、神経細胞内のCl－濃度により変化する。通常、成熟期の神経細胞内Cl－濃度は低く保たれており、Cl－の平衡電位は静止電位よりも過分極側にあるため、GABAA受容体およびGABAC受容体の応答は過分極性である。しかし、発達期においてGABAは脱分極作用(興奮性作用)を示すことがある。これは、細胞内からCl－を排出する役割を担うトランスポーターの機能や発現が、成熟期の神経細胞と異なるためである。
GABAB受容体は、GABAB1およびGABAB2サブユニットからなる代謝型受容体で、GABAはGABAB1受容体に結合し、GABAB2受容体はGi/oタンパク質を活性化する。GABAB受容体の生理機能としては、K+ チャネルの活性化、Ca2+ チャネルの抑制、アデニル酸シクラーゼの抑制などの作用がある。
グリシン
グリシンはタンパク質を構成するアミノ酸の中でも最も単純な構造を持っており、不斉炭素を持たないため、D体や L 体といった立体異性体が存在しない。中枢神経系においては、GABAとともに抑制性シナプス伝達を担うが、NMDA型グルタミン酸受容体に結合してその機能を上昇させることから、興奮性伝達にも重要な役割を果たしている。グリシンは、主に脊髄や脳幹においてGABAとともに抑制性神経伝達物質として働くが、大脳皮質などの上位中枢では抑制性シナプス伝達はGABAが担っている。 グリシンは、食事から摂取する他、生体内でもいくつかの経路で合成される。生体内では、1）グリオキシル酸とグルタミン酸からグリシントランスアミナーゼの作用により合成され、2）グルタミン酸デカルボキシラーゼ、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼによって葉酸依存性にセリンから合成される。また、3）トレオニン（threonine）の異化や、4）コリンの代謝によってもグリシンが生成する。
抑制性伝達物質としてグリシンが機能するためには、シナプス前神経終末部のシナプス小胞にグリシンが取り込まれて、神経終末部から放出される必要がある。グリシンを放出する抑制性シナプス前神経終末部には、グリシントランスポーター2型（GlyT2）が発現しており、これによってグリシンが神経終末部内へ取り込まれることにより、グリシン濃度が高まる。神経終末部に取り込まれたグリシンは、小胞型抑制性アミノ酸運搬体（VIAAT、VGATとも呼ばれる）によりシナプス小胞内へ充填され、神経終末部から放出される。小胞型抑制性アミノ酸運搬体はグリシンだけでなくGABAも輸送するので、単一神経終末部から GABAとグリシンが共放出（co-release）されることがある。
グリシンはグリシン受容体に作用することで抑制性作用を示す。この作用はストリキニーネで拮抗される。NMDA受容体のグリシン結合部位はストリキニーネ感受性がない。グリシン受容体はGABAA受容体と同様Cl－を通すイオンチャネル型受容体で、αサブユニットとβサブユニットから成る五量体である。グリシン受容体はゲフェリンという足場タンパク質によりシナプス部位に維持される。
執筆者: 江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一 担当編集者：柚崎通介）