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| Symbol =CaN, CN, PP2B, ppp3, caln | | Symbol =CaN, CN, PP2B, ppp3, caln, ccn1, cna1, calna1 | ||
| Name = Calcineurin | | Name = Calcineurin | ||
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英：Calcineurin 英略称：CaN, CN | 英：Calcineurin 英略称：CaN, CN, caln, ccn1, cna1, calna1 | ||
同義語：Protein phosphatase 2B (PP2B), Protein phosphatase 3 (ppp3), calcium-dependent serine-threonine phosphatase | 同義語：Protein phosphatase 2B (PP2B), Protein phosphatase 3 (ppp3), calcium-dependent serine-threonine phosphatase | ||
カルシニューリンは、脳神経系に豊富に発現するカルシウム・カルモジュリン依存的セリン-スレオニン脱リン酸化酵素である。PP1/PP2A/calcineurin スーパーファミリーに属する<ref><pubmed>11015619</pubmed></ref> | カルシニューリンは、脳神経系に豊富に発現するカルシウム・カルモジュリン依存的セリン-スレオニン脱リン酸化酵素である。PP1/PP2A/calcineurin スーパーファミリーに属する<ref><pubmed>11015619</pubmed></ref> 脳神経系においては、シナプス刺激などによるカルシウムにより活性化され、NFAT, dynamin I, Inhibitor-1(l-I)/DARPP-32, tau, CRTC, GluA1, FMRP, Bcl-2, GABA<sub>A</sub> receptor といった多様な基質を脱リン酸化する。長期抑制・長期増強などのシナプス可塑性、ひいては記憶学習や、神経突起伸長・細胞内カルシウム・遺伝子発現調節・アポトーシスの制御に関わるとされている。 | ||
== カルシニューリンとは == | == カルシニューリンとは == | ||
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カルシニューリンは 触媒サブユニットであるCalcineurin A (57-59 kDa)と、修飾サブユニットであれるCalcineurin B (19-20 kDa)からなる。それぞれ、3種（PPP3CA, PPP3CB, and PPP3CC）と2種（PPP3R1, PPP3R2）の遺伝子にコードされる。PPP3R2はtestes特異的発現とされているが、その他はubiquitousに発現する。PPP3CCもtestes特異的とされていたが、脳における発現が確認されている。ラット脳内ではPPP3CAの方がPPP3CBよりも豊富に発現している。 Calcineurin A は、N末端より、触媒ドメイン・Calcineurin B 結合ドメイン・CaM結合ドメイン・自己抑制ドメイン（AID）からなる。触媒ドメインはPP2Aと49%、PP1と39%という高い相同性を持つ。Calcineurin B はカルモジュリンと相同性があり、4つのCa<sup>2+</sup>結合ドメインであるEF-handを有し、Ｎ末端にミリストイル化を受ける。Calcineurin Bの1つのCa<sup>2+</sup>結合ドメインは高親和性で(Kd = 10<sup>-7</sup> M)、その他は低親和性（Kd = 0.5 ~ 1 uM）であるが、カルモジュリンと異なり、Calcineurin BはEDTA存在下でもCalcineurin A に結合する。 | カルシニューリンは 触媒サブユニットであるCalcineurin A (57-59 kDa)と、修飾サブユニットであれるCalcineurin B (19-20 kDa)からなる。それぞれ、3種（PPP3CA, PPP3CB, and PPP3CC）と2種（PPP3R1, PPP3R2）の遺伝子にコードされる。PPP3R2はtestes特異的発現とされているが、その他はubiquitousに発現する。PPP3CCもtestes特異的とされていたが、脳における発現が確認されている。ラット脳内ではPPP3CAの方がPPP3CBよりも豊富に発現している。 Calcineurin A は、N末端より、触媒ドメイン・Calcineurin B 結合ドメイン・CaM結合ドメイン・自己抑制ドメイン（AID）からなる。触媒ドメインはPP2Aと49%、PP1と39%という高い相同性を持つ。Calcineurin B はカルモジュリンと相同性があり、4つのCa<sup>2+</sup>結合ドメインであるEF-handを有し、Ｎ末端にミリストイル化を受ける。Calcineurin Bの1つのCa<sup>2+</sup>結合ドメインは高親和性で(Kd = 10<sup>-7</sup> M)、その他は低親和性（Kd = 0.5 ~ 1 uM）であるが、カルモジュリンと異なり、Calcineurin BはEDTA存在下でもCalcineurin A に結合する。 | ||
== | ==立体構造 == | ||
1995年に、カルシニューリン（C末端のCaM結合ドメイン・AIDドメインを欠く）と FKBP12-FK506 との複合体の構造が発表された。 <ref><pubmed>8524402</pubmed></ref>, <ref><pubmed>7543369</pubmed></ref> | 1995年に、カルシニューリン（C末端のCaM結合ドメイン・AIDドメインを欠く）と FKBP12-FK506 との複合体の構造が発表された。 <ref><pubmed>8524402</pubmed></ref>, <ref><pubmed>7543369</pubmed></ref> | ||
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== 阻害剤 == | == 阻害剤 == | ||
Cyclosporine-A, FK506は、それぞれ cyclophilin, FKBP (FK506-binding protein) | Cyclosporine-A, FK506は、それぞれ cyclophilin, FKBP (FK506-binding protein) のimmunophilinと結合し、カルシニューリン活性を阻害する。免疫系で抗原提示細胞からＴ細胞への活性化、特にIL-2, IL-4遺伝子発現調節を担う転写因子NFATを脱リン酸化して活性化することから<ref><pubmed>19596245</pubmed></ref>、cyclosporinA や FK506といったカルシニューリン阻害剤は免疫抑制剤として使用されてきた。その他、PP1, PP2Aの阻害剤である Okadaic acid も高い濃度（~4 uM）では、カルシニューリン活性を阻害する。 | ||
== 脳神経系における役割 == | == 脳神経系における役割 == | ||
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<references /> | <references /> | ||
（執筆者：野中美応、担当編集委員：尾藤晴彦） | |||