「ドーパミン」の版間の差分

カテコール核を持つアミン（カテコラミン）で、中枢神経系の伝達物質、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンはチロシンから二段階の酵素反応によって合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する受容体に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、抗精神病薬等の治療薬や依存性薬物の標的となる。<br>

<br>L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAO_AとMAO_Bの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAO_Aが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAO_Bによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。  

<br>中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部から下垂体に投射する隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name="ref1" />。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。  

<br>小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa²⁺依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca²⁺を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる<ref name="ref8" />。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。  

<br>細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na⁺、Cl^-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。  

<br>D₁、D₂、D₃、D₄、D₅のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD₁様受容体（D₁、D₅）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD₂様受容体（D₂、D₃、D₄）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。  

'''D₂様受容体：'''<br>D₂、D₄受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D₃受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。D₂受容体にはD_2L（ロングフォーム）とD_2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D_2LとD_2Sは分布や機能が異なることが示されており、D_2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D₃受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D₄受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。  

<br>'''運動機能'''<br>黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる<ref name="ref20"><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name="ref21"><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD₁受容体とD₂受容体が発現しており、D₂受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D₁受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name="ref13" /><ref name="ref19" />。D₁様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD₁受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D₁受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name="ref19" />。D₅受容体欠損マウスでもD₁様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D₅受容体も運動調節に寄与する<ref name="ref19" />。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name="ref3" />。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。  

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<br>統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name="ref32"><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD₂受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name="ref32" />。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name="ref33"><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name="ref34"><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name="ref17" /><ref name="ref35"><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられる。この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name="ref36"><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。  

<references />