「ドーパミン」の版間の差分

== 生合成と代謝  ==

　L-チロシンから[[チロシン水酸化酵素]]（tyrosine hydoxylase、TH）によって[[L-ドーパ]]（レボドーパ）が合成され、さらに[[芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素]]（[[Aromatic L-amino acid decarboxylase]]、[[AADC]]）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコールアミン類の伝達物質である[[ノルアドレナリン]]は[[ドーパミン-β-水酸化酵素]]によってドーパミンから合成される。  

　ドーパミンの代謝には[[モノアミン酸化酵素]]（[[Monoamine oxidase]]、[[MAO]]）による経路と[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]（[[Catechol-O-methyltransferase]]、[[COMT]]）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物として[[ホモバニリン酸]]を生じる。MAOには[[MAOA|MAO_A]]と[[MAOB|MAO_B]]の二種類のアイソザイムが存在し、カテコールアミン作動性神経には主にMAO_Aが発現しているが、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の場合ドーパミンはMAO_Bによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。  

== 放出と信号伝達  ==

　軸索終末からの放出も[[細胞体]]・[[樹状突起]]からの放出も共に[[Ca2+|Ca²⁺]]依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca²⁺を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する[[拡散性伝達]]（[[Volume transmission]]）によると考えられる<ref name="ref8" />。[[ドーパミン受容体]]の活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。  

== ドーパミントランスポーター  ==

　DATは[[シナプス]]直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスにおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。[[コカイン]]や[[アンフェタミン]]などの[[精神刺激薬]]（[[Psychostimulants]]）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]や[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]にこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。  

　[[D1|D₁]]、[[D2|D₂]]、[[D3|D₃]]、[[D4|D₄]]、[[D5|D₅]]のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つ[[Gタンパク質共役型受容体]]である。[[Gs]]/[[Golf|olf]]に共役して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化する[[D1様受容体|D₁様受容体]]（D₁、D₅）と[[Gi]]/[[Go|o]]に共役してアデニル酸シクラーゼを抑制する[[D2様受容体|D₂様受容体]]（D₂、D₃、D₄）に大きく分類される。[[線条体]]、[[前頭前野]]、[[海馬]]、[[側坐核]]などにおいて、神経細胞の興奮性や[[シナプス伝達]]に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。  

　D₁受容体は線条体などに強く発現しており、D₅受容体は[[辺縁系]]に発現している。D₁受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D₁様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD₅受容体由来と考えられる結合が[[海馬]]等に見られる<ref name="ref13">'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan'''<br>The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway.<br>''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine<br>Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, &amp; T. Hökfelt'':2005<br>http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D₁とD₅を薬理学に明確に区別することはできないが、D₅受容体はD₁受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。  

　D₁様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介した[[フォスフォリパーゼC]]（[[PLC]]）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD₅受容体又はD₁/D₂へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。[[カリウム]]、[[カルシウムチャネル]]の機能を修飾し、線条体投射ニューロンの[[Up state]]（[[膜電位]]の浅い状態）における[[活動電位]]発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。[[グルタミン酸]]、[[GABA]]シナプスにおいて[[シナプス前抑制|シナプス前性の抑制]]、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、[[興奮性シナプス伝達]]の[[長期可塑性]]の形成に寄与する<ref name="ref11" />。  

　D₂受容体には[[D2L|D_2L]]（ロングフォーム）と[[D2S|D_2S]]（ショートフォーム）の[[スプライスバリアント]]が存在する。D_2LとD_2Sは分布や機能が異なることが示されており、D_2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D₃受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D₄受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。  

　D₅受容体欠損マウスでもD₁様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D₅受容体も[[運動調節]]に寄与する<ref name="ref19" />。大脳皮質[[運動野]]にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name="ref3" />。この経路の機能の詳細は不明であるが、[[運動学習]]に関与することが示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。  

　海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name="ref11" />。D₁受容体欠損マウスでは[[恐怖記憶]]の消去や[[空間学習]]の障害が生じる<ref name="ref19" />。  

　中脳-皮質・辺縁系路が[[報酬]]に対する応答を司る[[報酬系]]として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている<ref name="ref26"><pubmed> 18675281 </pubmed></ref>。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる<ref name="ref27"><pubmed> 17105338 </pubmed></ref>。この神経系は[[嫌悪刺激]]に対する反応にも寄与すると考えられており<ref name="ref26" />、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが[[光遺伝学]]的手法によって示されている<ref name="ref28"><pubmed> 23064228 </pubmed></ref>。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている<ref name="ref29"><pubmed> 19758714 </pubmed></ref>。  

　[[視床下部]]の隆起漏斗路のドーパミン神経系は[[下垂体]]からの[[プロラクチン]]放出を抑制する<ref name="ref30"><pubmed> 11739329 </pubmed></ref>。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて[[門脈]]を介して[[下垂体前葉]]に到達する。ドーパミンはD₂受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa²⁺濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。[[抗精神病薬]]などのD₂遮断作用を持つ薬物は[[高プロラクチン血症]]を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。  

== ドーパミンと精神疾患  ==