「サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5」の版間の差分

[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>

 

DOI [[XXXX]]/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

　サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)ファミリータンパク質の1つであり、catalyticサブユニットとして活性化サブユニットとヘテロダイマーを形成することにより、活性型のセリン・スレオニンキナーゼとなる。他のCdkが細胞増殖の制御に関連し、増殖細胞の細胞周期依存的に活性が変化するのに対し、Cdk5は最終分裂を終え神経細胞が分化することで高い活性を示す。これは活性化サブユニットp35(Cdk5R1)とp39(Cdk5R2)の神経細胞特異的な発現に依存している。Cdk5の発現はユビキタスであるが、神経細胞に高いことが知られている。欠損マウスの解析などから、生理的機能としては神経細胞の移動や突起伸長などの神経発達に重要な役割を有することが報告されている。さらに、成体脳でも神経伝達物質の放出, シナプス可塑性や記憶・学習などに関与していることが知られている。またこれらの機能に関連した基質が多数報告されている（表1）。一方、Cdk5活性が上昇することが、アルツハイマー病やALS、パーキンソン病やハッチントン病などの神経変性疾患における神経細胞死と関連していることが示唆されている。

==サイクリン依存性キナーゼ5とは==

　サイクリン依存性キナーゼ（Cyclin-dependent kinase, Cdk）は[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。神経細胞特異的な機能が報告されているが、近年、非神経細胞での機能も報告されている。オリゴデンドロサイトの分化に必要であることは、Cdk5のコンディショナルノックアウトの表現型からも確認されている。

 

　Cdk5はサイクリンD、Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。

 

 

|+表1．Cdk5の主な基質

| Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)

| Tang et al. (1995)

| APP

| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)

| Pak1

| Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)

| Nudel

| Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)

| Tau

| Patrick et al. (1999)<ref name=ref4 />

| Neurofilaments

| Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)

| Cables

| Smith and Tsai (2002)

| MAP1b

| Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)

| WAVE1

| Kim et al. (2006)

| CRMP2

| Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)

| Rb

| Lee et al. (2007)

| Gong et al. (2003)

| Bcl-2

| Cheung et al. (2008)<ref name=ref7 />

| β-Catenin

| Smith et al. (2001)

| Src

| Smith and Tsai （2002）

| NMDA receptor NR2A

| Li et al. (2001)

| TrkB

| Cheung et al. (2007)

| Fu et al. (2004)

| P/Q type Ca channels

| Intracellular loop domains II, III  

| Tomizawa et al. (2002)

| DARPP32

| Bibb et al. (2003)

| Synapsin-1

| Fischer et al. (1997)

| Munc-18

| Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)

| [[PSD]]-95

| Morabito et al. (2004)

| Amphyphysin-1

| Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)

| ErbB

| Fu et al. (2001)

| Ephexin-1

| Fu et al. (2007)

| α-chimerin

| Qi et al. (2004)

| MEK1

| Sharma et al. (2002)

| Doublecortin

| Tanaka et al (2004)

| JUNK3

| Li et al. (2002)

| Presinilin 1

| Cruz et al. (2004)

| PPARγ

| Choi et al. (2010)<ref name=ref10 />

| Parkin

| Avraham et al. (2007)

| Prx2

| Qu et al. (2007)

| Luo et al. (2005)<ref name=ref6 />, Anne et al. (2007)

　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[グルタミン酸]]受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>。

　パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref>などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された<ref name=ref8><pubmed>21944720</pubmed></ref>。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。