「ニューロリギン」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年7月xx日<br>

{{box|text=　ニューロリギンはシナプス後部（postsynapse）に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス前末端（presynapse，presynaptic terminal）に存在する[[ニューレキシン]]（Neurexin: NRXN）の内因性リガンドであり、シナプスの成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。ニューロリギンのアイソフォームは、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。また、自閉症や統合失調症のリスク遺伝子として考えられており、遺伝子改変マウスは自閉症様行動を示す<ref name=ref1><pubmed>17823315</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>21808020</pubmed></ref> <ref><pubmed>23183221</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>19243448</pubmed></ref>。

　ニューレキシン1βの[[wikipedia:ja:アフィニティーカラム|アフィニティーカラム]]を用いた実験により、ニューレキシン1βの結合タンパク質としてニューロリギン1が初めて同定された<ref name=ref4><pubmed>7736595</pubmed></ref>。

　ヒトでは5つのニューロリギン遺伝子がある（[[ニューロリギン1|NLGN1]]、[[ニューロリギン2|NLGN2]]、[[ニューロリギン3|NLGN3]]、[[ニューロリギン4|NLGN4]]、[[ニューロリギン4Y|NLGN4Y]]）<ref name=ref4 /> <ref name=ref5><pubmed>11368788</pubmed></ref> <ref><pubmed>18434543</pubmed></ref> <ref><pubmed>8576240</pubmed></ref>。また、ショウジョウバエ（4遺伝子<ref><pubmed>20547130</pubmed></ref> <ref><pubmed>21228178</pubmed></ref>）やアメフラシ（1遺伝子<ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>）、ミツバチ（5遺伝子<ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>20161754</pubmed></ref>、線虫（1遺伝子<ref><pubmed>20083577</pubmed></ref>）などの無脊椎動物においてもニューロリギン遺伝子の発現が認められている。

[[image:図1．ニューロリギンのドメイン構造.jpg|thumb|350px|'''図1．ニューロリギンのドメイン構造'''<br>矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、CHO: carbohydrate-attachment sequence、TM:膜貫通領域、PDZ-BD:PDZ-domain-binding site]]

[[image:図2．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図.jpg|thumb|350px|'''図2．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図'''<br>ニューレキシンとニューロリギンはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。ニューレキシンとニューロリギンはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]

{|width=430px border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" class="wikitable"

| '''動画. βニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造'''<br>2分子のニューレキシンと2分子のニューロリギンがカルシウム依存的に相互作用する。

　ニューロリギンは1回膜貫通型蛋[[白質]]であり、細胞外ドメインと比較的短い細胞内ドメインを有している（図1）。細胞外ドメインはアセチルコチンエステラーゼ（acetylcholinesterase：AChE）と相同性を有しているが、[[コリン]]エステラーゼ活性は無く、ニューレキシン結合領域となっている<ref name=ref4 />。

　ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている（動画）。<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref> <ref>https://www.youtube.com/watch?v=DuARiSOGy88</ref>。AChE相同領域にはSSAがあり、加えてニューロリギン1にのみ同領域にSSBが存在する。in situ chemical cross-linking法（[[細胞膜]]表面に存在するcis複合体を保持する為）と免疫沈降法を組み合わせた解析によって、全てのニューロリギンアイソフォームがホモ二量体を形成することが示唆され、ニューロリギン1-ニューロリギン2とニューロリギン1-ニューロリギン3ヘテロ二量体の存在が確認されている<ref name=ref8><pubmed>22671294</pubmed></ref>。上記の解析ではニューロリギン2－ニューロリギン3ヘテロ二量体は認められていないが<ref name=ref8 />、他グループの免疫沈降法では報告されている<ref name=ref9><pubmed>17897391</pubmed></ref>。二量体形成は、ニューロリギンの細胞膜への輸送に必要であり<ref name=ref8 />、この形成に関与する部位はAChE相同領域に存在する<ref><pubmed>12796785</pubmed></ref> <ref name=ref8 />。細胞外ドメインの膜貫通ドメイン側にはCHO配列（carbohydrate-attachment sequence）がある。細胞内ドメインのC-末端には、シナプス足場蛋白（[[PSD]]-95等）との結合に重要であると推定されるPDZドメイン[postsynaptic [[density]] (PSD)-95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位が存在する<ref><pubmed>15555927</pubmed></ref> <ref><pubmed>9278515</pubmed></ref> <ref><pubmed>15458844</pubmed></ref>。また、膜貫通ドメインとPDZドメイン結合部位の間には、gephyrin結合ドメインと、構造が同定されていないcriticalドメインが存在する(図2)<ref name=ref17><pubmed>19755106</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>21532576</pubmed></ref>。

　ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ中枢神経系の[[グルタミン酸]]作動性神経（興奮性）シナプスと[[GABA作動性]]神経（抑制性）シナプスに発現している<ref><pubmed>9927700</pubmed></ref> <ref><pubmed>15540461</pubmed></ref> <ref><pubmed>15620359</pubmed></ref>。ニューロリギンの興奮性・抑制性シナプスにおける局在はシナプス足場蛋白（PSD-95とgephyrin）によって調節されていることが示唆されている<ref><pubmed>19914352</pubmed></ref>。また、ヒトでは、ニューロリギン2の膵島と大腸における発現が確認されている<ref name=ref19><pubmed>18755801</pubmed></ref>。ニューロリギン3は興奮性と抑制性の両シナプスに発現しており<ref name=ref9 />、げっ歯類ではグリア細胞にも発現が確認されている<ref><pubmed>11329178</pubmed></ref>。また、ヒトではニューロリギン3は心臓、骨格筋、胎盤、膵臓にも発現している<ref><pubmed>10767552</pubmed></ref>。ニューロリギン4は心臓、肝臓、骨格筋、膵臓に発現し、脳では低レベルで発現しており<ref name=ref5 />、網膜の[[グリシン]]作動性神経シナプス後部に発現していることが報告されている<ref><pubmed>21282647</pubmed></ref>。

Allen Brain Atlasでの発現パターン（Mouse）

[[http://mouse.brain-map.org/experiment/show?id=70300553 NLGN1]]

[[http://mouse.brain-map.org/experiment/show?id=77656728 NLGN2]]

[[http://mouse.brain-map.org/experiment/show?id=70300559 NLGN3]]

　非神経細胞でのニューロリギン強制発現は、共培養した神経細胞の[[シナプス前]]末端の[[分化]]を誘導する<ref><pubmed>10892652</pubmed></ref>。また、ニューロリギンはシナプス後部の分化にも重要である。

　ニューロリギン1またはニューロリギン3の強制発現は[[興奮性シナプス]]伝達機能を増加させ、一方、ニューロリギン2強制発現は[[抑制性シナプス]]伝達機能を増加させる<ref name=ref16><pubmed>17582332</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>17237775</pubmed></ref> <ref name=ref18 />。ニューロリギン1とニューロリギン2は、それぞれβ-、αニューレキシンと機能的なシナプスを形成することから、ニューロリギンとニューレキシンのアイソフォームの特異的な組み合わせが興奮性と抑制性シナプスの仕分けに関与していることが示唆されている。また、ニューロリギンのシナプス伝達への機能には、細胞内ドメインではなく細胞外ドメインが重要であると考えられている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。

　ニューロリギン1はPSD-95との結合によって、選択的に興奮性シナプスを構築する<ref><pubmed>15358863</pubmed></ref>。一方、ニューロリギン2は抑制性シナプス後部特異的な足場蛋白であるgephyrinを介して、抑制性シナプスを構築する<ref name=ref17 />。また、ニューロリギン1の細胞外ドメインは、NMDA型受容体と相互作用を示し、シナプス後部におけるNMDA型受容体の機能を調節していると報告されている<ref><pubmed>23269831</pubmed></ref>。シナプスの形成にはニューロリギンのホモ二量体、ヘテロ二量体形成が必要であることが報告されている<ref name=ref9 /> <ref><pubmed>23129658</pubmed></ref> <ref name=ref8 />。

　神経活動依存的にニューロリギン1は翻訳後修飾を受けることが知られている。細胞膜上のニューロリギン1は、NMDA受容体依存的に活性化されたプロテアーゼによって切断される<ref name=ref10><pubmed>23083741</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>23083742</pubmed></ref>。この活動依存的NLGN1切断はシナプス密度を調節し<ref name=ref11 />、興奮性シナプス伝達効率を変化させる<ref name=ref10 />。

　ニューロリギン1は記憶と学習の分子基盤と考えられる長期増強現象（long-term potentiation：LTP）の発現に必要であり、SSBの存在が寄与している<ref name=ref12><pubmed>23083734</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>20147539</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>18579781</pubmed></ref>。一方、ニューロリギン3は、knockdown実験とknockoutマウスではLTPには関与しないことが報告されているが、ミスセンス変異（Arg451Cys置換）ニューロリギン3 knockinマウスではLTPの増大が認められている<ref name=ref12 /> <ref name=ref2 />。

　PSD-95とニューロリギン1の複合体による逆行性の神経伝達物質放出機調節はβニューレキシンを介して行われていることが示唆されている<ref name=ref15 />。

=====ニューロリギン1 knockout, knock downマウス=====

　空間記憶ならびに恐怖記憶の障害を示す。NMDA受容体を介したシナプス伝達応答とLTPの減弱が認められる<ref name=ref13 /> <ref name=ref14 /> <ref name=ref16 />。

=====ニューロリギン2 knockoutマウス=====

　抑制性シナプス伝達能の低下と不安様行動の増加が認められる<ref><pubmed>19016888</pubmed></ref> <ref><pubmed>20530218</pubmed></ref> <ref name=ref16 />。パルバルブミン（Parvalbumin)陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率は減弱するが、ソマトスタチン（Somatostatin)陽性抑制性細胞を介した伝達はニューロリギン2のノックアウト効果が見られない<ref><pubmed>19889999</pubmed></ref>。この結果は、抑制性入力に依存して異なるニューロリギンとニューレキシン結合が抑制性シナプスの機能に寄与していることを示唆している。

=====ニューロリギン3 knockoutマウス=====

　社会的行動の障害（social novelty preferenceの低下）とultrasonic vocalizationの減少を示す<ref name=ref3 />。脳容積の減少が認められる<ref name=ref3 />。抑制性シナプス伝達能の僅かな増加と興奮性シナプス伝達能の僅かな減少が認められるが、シナプス可塑性の変化は認められない<ref name=ref2 />。また、[[海馬]]ではパルバルブミン陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率の変化は認められないが、コレシストキニン（cholesystokinin)陽性抑制性細胞を介した伝達効率の増加が認められる<ref name=ref20><pubmed>23583622</pubmed></ref>。

=====ニューロリギン4 knockoutマウス=====

　社会的行動の障害（reciprocal social interaction）とultrasonic vocalizationの減少を示す。脳容積の減少が認められる<ref><pubmed>18227507</pubmed></ref>。

=====ニューロリギン1,2,3 knockoutマウス=====

=====ニューロリギン3 Arg451Cys knockinマウス=====

　[[体性感覚]]皮質（somatosensory cortex）において抑制性シナプス伝達能の増加が認められ<ref name=ref1 />、海馬では興奮性シナプス伝達効率およびLTPの増加が認められる<ref name=ref2 />。さらに、海馬ではパルバルブミン陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率の減弱と、コレシストキニン陽性抑制性細胞を介した伝達効率の増加が認められる<ref name=ref20 />。皮質においてパルバルブミン陽性細胞の数が減弱している<ref><pubmed>20664807</pubmed></ref>。社会的行動障害を示すことが報告されているが<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 />、明白な障害を示さないという報告もある<ref><pubmed>19360662</pubmed></ref>。

=====ニューロリギン3 Arg704Cys knockinマウス=====

　Arg704Cysのアミノ酸置換はニューロリギン4において発見されたが、ニューロリギン3でのArg704Cysの影響が検討されている。ニューロリギン3 Arg704Cys knockinマウスではシナプス構造の著名な変化は認められないが、AMPA型受容体を介したシナプス伝達応答の減弱が認められる<ref><pubmed>21642956</pubmed></ref>。

　ニューロリギン2はβ細胞からのインスリン[[分泌]]を調節している<ref name=ref19 /> <ref><pubmed>22528485</pubmed></ref>。

　X染色体に局在するニューロリギン3とニューロリギン4の変異が報告されている<ref name=ref21><pubmed>12669065</pubmed></ref> <ref><pubmed>15622415</pubmed></ref> <ref><pubmed>19726642</pubmed></ref>。ニューロリギン3の細胞外ドメインのArg451がCysに変異した兄弟において、一人は自閉症を、もう一人はアスペルガー症候群を示し、自閉症スペクトラムの中でも異なる症状を示すことは興味深い<ref name=ref21 />。

　ニューロリギン1はアミロイドβ蛋白と結合することが報告されており、[[アルツハイマー病]]発症への関与が示唆されている<ref><pubmed>21838267</pubmed></ref>。また、アミロイド前駆体蛋白を切断するADAM10（A disintegrin and metalloproteinase 10）やγ-secretase、アミロイドβ蛋白の代謝に関与する[[MMP-9]]がニューロリギン1の切断にも関与することが報告されている<ref name=ref10 /> <ref name=ref11 />。