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DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年1月25日 原稿完成日：2012年2月2日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br> | |||
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英語名：Heat shock protein | 英語名：Heat shock protein | ||
[[Image:PDB 3hsc EBI.jpg|thumb|right|500px|Hsp70の分子構造と基質結合<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>]] | [[Image:PDB 3hsc EBI.jpg|thumb|right|500px|Hsp70の分子構造と基質結合<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>]] | ||
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熱ショックタンパク質（Heat Shock Protein; HSP）とは[[wikipedia:ja:細胞|細胞]]が[[wikipedia:ja:ヒート|熱]]、[[wikipedia:ja:化学物質|化学物質]]、虚血などの[[wikipedia:ja:ストレス|ストレス]]にさらされた際に発現が上昇して細胞を保護する[[wikipedia:ja:タンパク質|タンパク質]]の一群である。分子[[wikipedia:ja:シャペロン|シャペロン]]として機能し、ストレスタンパク質（Stress Protein）とも呼ばれる<ref><pubmed> 4219221 </pubmed></ref>。HSPはその分子量により[[wikipedia:HSP60|Hsp60]]、[[wikipedia:Hsp70|Hsp70]]、[[wikipedia:Hsp90|Hsp90]]などに分類されている。HSPは[[wikipedia:ja:真性細菌|細菌]]から[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]まで広く似た機能を持つことが知られており、その[[wikipedia:ja:一次構造|アミノ酸配列]]は生物の進化の過程においてよく保存されている。 | 熱ショックタンパク質（Heat Shock Protein; HSP）とは[[wikipedia:ja:細胞|細胞]]が[[wikipedia:ja:ヒート|熱]]、[[wikipedia:ja:化学物質|化学物質]]、虚血などの[[wikipedia:ja:ストレス|ストレス]]にさらされた際に発現が上昇して細胞を保護する[[wikipedia:ja:タンパク質|タンパク質]]の一群である。分子[[wikipedia:ja:シャペロン|シャペロン]]として機能し、ストレスタンパク質（Stress Protein）とも呼ばれる<ref><pubmed> 4219221 </pubmed></ref>。HSPはその分子量により[[wikipedia:HSP60|Hsp60]]、[[wikipedia:Hsp70|Hsp70]]、[[wikipedia:Hsp90|Hsp90]]などに分類されている。HSPは[[wikipedia:ja:真性細菌|細菌]]から[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]まで広く似た機能を持つことが知られており、その[[wikipedia:ja:一次構造|アミノ酸配列]]は生物の進化の過程においてよく保存されている。 | ||
HSPは合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質の[[wikipedia:ja:フォールディング|フォールディング]]（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである。高温条件化において変性したタンパク質や、あるいはフォールディングの段階に問題があり機能できない新生タンパク質にはHSPが結合することが知られている。HSPはこのような高次構造が破壊されたタンパク質修復機能やタンパク質[[wikipedia:ja:変性|変性]]抑制機能を有する。修復が不可能なタンパク質は[[ユビキチン]]化を受け、[[wikipedia:ja:プロテアソーム|プロテアソーム]]と呼ばれる[[wikipedia:ja:酵素|酵素]]複合体へ運搬されて分解される。フォールディング過程の異常のために不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる一連の疾患を引き起こす。神経変性疾患である[[筋萎縮性側索硬化症]]（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、[[アルツハイマー病]]（Altzheimer’s disease; AD)や[[パーキンソン病]]（Parkinson’s disease; PD）はフォールディング病と考えられている<ref><pubmed> 15516999 </pubmed></ref>。 | HSPは合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質の[[wikipedia:ja:フォールディング|フォールディング]]（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである。高温条件化において変性したタンパク質や、あるいはフォールディングの段階に問題があり機能できない新生タンパク質にはHSPが結合することが知られている。HSPはこのような高次構造が破壊されたタンパク質修復機能やタンパク質[[wikipedia:ja:変性|変性]]抑制機能を有する。修復が不可能なタンパク質は[[ユビキチン]]化を受け、[[wikipedia:ja:プロテアソーム|プロテアソーム]]と呼ばれる[[wikipedia:ja:酵素|酵素]]複合体へ運搬されて分解される。フォールディング過程の異常のために不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる一連の疾患を引き起こす。神経変性疾患である[[筋萎縮性側索硬化症]]（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、[[アルツハイマー病]]（Altzheimer’s disease; AD)や[[パーキンソン病]]（Parkinson’s disease; PD）はフォールディング病と考えられている<ref><pubmed> 15516999 </pubmed></ref>。 | ||
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== Hsp70による脳虚血保護作用 == | == Hsp70による脳虚血保護作用 == | ||
動物や培養組織を用いた脳虚血モデルにおいて、神経と[[グリア細胞]]にHsp70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減される。このような脳虚血保護作用はHsp70の[[wikipedia:ja:C末端|カルボキシ末端]]を介すると考えられている<ref><pubmed> 16292251 </pubmed></ref>。 | 動物や培養組織を用いた脳虚血モデルにおいて、神経と[[グリア細胞]]にHsp70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減される。このような脳虚血保護作用はHsp70の[[wikipedia:ja:C末端|カルボキシ末端]]を介すると考えられている<ref><pubmed> 16292251 </pubmed></ref>。 | ||
== 神経変性疾患モデルとHsp70 == | == 神経変性疾患モデルとHsp70 == | ||
神経細胞に[[Βアミロイド|βアミロイド]]を過剰発現するとADと同様に神経細胞死が引き起こされる。Hsp70を神経細胞に強制発現させるとこのようなβアミロイドによる[[神経毒性]]を軽減することができる<ref><pubmed> 14973234 </pubmed></ref>。またβアミロイドを過剰発現させて作成したマウスADモデルにおいてもHsp70を神経細胞に過剰発現させると、[[Aβ]]の発現やAβの組織沈着、さらに神経細胞変性と[[シナプス]]減少を軽減し、行動実験における[[認知]]機能の低下が抑制されると報告されている<ref><pubmed> 21471357 </pubmed></ref>。またα[[シヌクレイン]]をDrosophila（ショウジョウバエ）に過剰発現させて作成したハエパーキンソン病モデルにおいて、ヒトHsp70を過剰発現させると、 αシヌクレインによる細胞死を防ぐことができると報告されている<ref><pubmed> 11823645 </pubmed></ref>。 | 神経細胞に[[Βアミロイド|βアミロイド]]を過剰発現するとADと同様に神経細胞死が引き起こされる。Hsp70を神経細胞に強制発現させるとこのようなβアミロイドによる[[神経毒性]]を軽減することができる<ref><pubmed> 14973234 </pubmed></ref>。またβアミロイドを過剰発現させて作成したマウスADモデルにおいてもHsp70を神経細胞に過剰発現させると、[[Aβ]]の発現やAβの組織沈着、さらに神経細胞変性と[[シナプス]]減少を軽減し、行動実験における[[認知]]機能の低下が抑制されると報告されている<ref><pubmed> 21471357 </pubmed></ref>。またα[[シヌクレイン]]をDrosophila（ショウジョウバエ）に過剰発現させて作成したハエパーキンソン病モデルにおいて、ヒトHsp70を過剰発現させると、 αシヌクレインによる細胞死を防ぐことができると報告されている<ref><pubmed> 11823645 </pubmed></ref>。 | ||
== Hsp90βと神経筋接合部 == | == Hsp90βと神経筋接合部 == | ||
[[アセチルコリン]]受容体は筋細胞内で[[Rapsyn]]というタンパク質を介してHsp90βと会合し、 [[神経筋接合部]]の発達と維持に関わっている<ref><pubmed> 18940591 </pubmed></ref>。 | [[アセチルコリン]]受容体は筋細胞内で[[Rapsyn]]というタンパク質を介してHsp90βと会合し、 [[神経筋接合部]]の発達と維持に関わっている<ref><pubmed> 18940591 </pubmed></ref>。 | ||
== 熱ショックタンパク質作動薬 == | == 熱ショックタンパク質作動薬 == | ||
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あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、Hsp70、[[wikipedia:en:HSPA8|Hsc70]]、Hsp32や[[wikipedia:en:Hsp27|Hsp27]]が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている<ref><pubmed> 10341239 </pubmed></ref>。熱ストレスによりHsc70が[[大脳皮質]][[神経細胞]]のシナプスに局在し、[[wikipedia:en:Chaperone DnaJ|Hsp40]]と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする。また熱ストレスによりグリア細胞においてHsp70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送される<ref><pubmed> 3947949 </pubmed></ref>。この反応を応用し、[[坐骨神経]]細胞の切断端にHsp70/Hsc70を細胞外から添加すると、神経細胞死が抑制される<ref><pubmed> 9222601 </pubmed></ref>。 | あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、Hsp70、[[wikipedia:en:HSPA8|Hsc70]]、Hsp32や[[wikipedia:en:Hsp27|Hsp27]]が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている<ref><pubmed> 10341239 </pubmed></ref>。熱ストレスによりHsc70が[[大脳皮質]][[神経細胞]]のシナプスに局在し、[[wikipedia:en:Chaperone DnaJ|Hsp40]]と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする。また熱ストレスによりグリア細胞においてHsp70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送される<ref><pubmed> 3947949 </pubmed></ref>。この反応を応用し、[[坐骨神経]]細胞の切断端にHsp70/Hsc70を細胞外から添加すると、神経細胞死が抑制される<ref><pubmed> 9222601 </pubmed></ref>。 | ||
== シャペロン介在オートファジーによるハンチントン病の治療 == | == シャペロン介在オートファジーによるハンチントン病の治療 == | ||
マウスハンチントン病モデルでは、神経細胞に伸長[[ポリグルタミン]]鎖が蓄積する。Hsc70の伸長ポリグルタミン鎖への結合を促進すると、伸長ポリグルタミン鎖が[[wikipedia:ja:リソソーム|リソソーム]]に運ばれ、[[wikipedia:ja:オートファジー|オートファジー]]により分解される。これにより行動異常が改善され、寿命が延びる<ref><pubmed> 20190739 </pubmed></ref>。 | マウスハンチントン病モデルでは、神経細胞に伸長[[ポリグルタミン]]鎖が蓄積する。Hsc70の伸長ポリグルタミン鎖への結合を促進すると、伸長ポリグルタミン鎖が[[wikipedia:ja:リソソーム|リソソーム]]に運ばれ、[[wikipedia:ja:オートファジー|オートファジー]]により分解される。これにより行動異常が改善され、寿命が延びる<ref><pubmed> 20190739 </pubmed></ref>。 | ||
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2013年8月13日 (火) 13:27時点における版
石井 宏史、山下 俊英
大阪大学 大学院医学系研究科分子神経科学 分子神経科学
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年1月25日 原稿完成日：2012年2月2日
担当編集委員：柚崎 通介（慶應義塾大学 医学部生理学）
英語名：Heat shock protein
熱ショックタンパク質（Heat Shock Protein; HSP）とは細胞が熱、化学物質、虚血などのストレスにさらされた際に発現が上昇して細胞を保護するタンパク質の一群である。分子シャペロンとして機能し、ストレスタンパク質（Stress Protein）とも呼ばれる[2]。HSPはその分子量によりHsp60、Hsp70、Hsp90などに分類されている。HSPは細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られており、そのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている。
HSPは合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質のフォールディング（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである。高温条件化において変性したタンパク質や、あるいはフォールディングの段階に問題があり機能できない新生タンパク質にはHSPが結合することが知られている。HSPはこのような高次構造が破壊されたタンパク質修復機能やタンパク質変性抑制機能を有する。修復が不可能なタンパク質はユビキチン化を受け、プロテアソームと呼ばれる酵素複合体へ運搬されて分解される。フォールディング過程の異常のために不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる一連の疾患を引き起こす。神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、アルツハイマー病（Altzheimer’s disease; AD)やパーキンソン病（Parkinson’s disease; PD）はフォールディング病と考えられている[3]。
Hsp70による脳虚血保護作用
動物や培養組織を用いた脳虚血モデルにおいて、神経とグリア細胞にHsp70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減される。このような脳虚血保護作用はHsp70のカルボキシ末端を介すると考えられている[4]。
神経変性疾患モデルとHsp70
神経細胞にβアミロイドを過剰発現するとADと同様に神経細胞死が引き起こされる。Hsp70を神経細胞に強制発現させるとこのようなβアミロイドによる神経毒性を軽減することができる[5]。またβアミロイドを過剰発現させて作成したマウスADモデルにおいてもHsp70を神経細胞に過剰発現させると、Aβの発現やAβの組織沈着、さらに神経細胞変性とシナプス減少を軽減し、行動実験における認知機能の低下が抑制されると報告されている[6]。またαシヌクレインをDrosophila（ショウジョウバエ）に過剰発現させて作成したハエパーキンソン病モデルにおいて、ヒトHsp70を過剰発現させると、 αシヌクレインによる細胞死を防ぐことができると報告されている[7]。
Hsp90βと神経筋接合部
アセチルコリン受容体は筋細胞内でRapsynというタンパク質を介してHsp90βと会合し、 神経筋接合部の発達と維持に関わっている[8]。
熱ショックタンパク質作動薬
熱ショックタンパク質の作動薬であるArimoclomolは、マウスALSモデルにおいてHsp70、Hsp90の発現を亢進させ、病気の進行を抑えることが分かっている[9]。培養脊髄組織に熱ショックあるいはグルタミン酸処理によりストレスを与えた場合に、アストロサイトにおいてHsp70の発現が上昇する。しかし同様のストレスを与えても、運動神経におけるHsp70の発現は上昇しない。このようなストレス下で、Arimoclomolを加えると、神経細胞のHsp70の発現が上昇して神経保護作用を示す[9]。製薬会社のCytRxは、臨床試験第2相を施行している[10]。
ニシキギ科の植物から抽出したquinine methide tritepeneであるCelastrolはPD、ALSそしてハンチントン病などの動物モデルにおいて、Hsp70を誘導し、保護的に働く[11]。
熱ショックによる前処理と神経保護作用
あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、Hsp70、Hsc70、Hsp32やHsp27が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている[12]。熱ストレスによりHsc70が大脳皮質神経細胞のシナプスに局在し、Hsp40と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする。また熱ストレスによりグリア細胞においてHsp70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送される[13]。この反応を応用し、坐骨神経細胞の切断端にHsp70/Hsc70を細胞外から添加すると、神経細胞死が抑制される[14]。
シャペロン介在オートファジーによるハンチントン病の治療
マウスハンチントン病モデルでは、神経細胞に伸長ポリグルタミン鎖が蓄積する。Hsc70の伸長ポリグルタミン鎖への結合を促進すると、伸長ポリグルタミン鎖がリソソームに運ばれ、オートファジーにより分解される。これにより行動異常が改善され、寿命が延びる[15]。
自己免疫疾患とHsp70
Hsp70は抗原に結合して、MHCIおよびMHCII依存的に抗原性を高める[1]。また多発性硬化症（multiple sclerosis; MS）の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE）の発症および増悪にHsp70が関わる[1]。MS患者の脳脊髄液には、Hsp70に対する自己抗体が、運動神経疾患の患者と比較して高い頻度で観察される。そしてMS患者において、自己抗原であるミエリン塩基性タンパク質（myelin basic protein; MBP）やMyelin proteolipid protein（PLP）とHsp70との会合も観察されている。しかし一方でHsp70がナチュラルキラー細胞に働きかけてEAEの増悪を抑制するとの報告もあるため中枢神経系の自己免疫疾患における役割が議論されている[1]。
参考文献
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3
Turturici, G., Sconzo, G., & Geraci, F. (2011).
Hsp70 and its molecular role in nervous system diseases. Biochemistry research international, 2011, 618127. [PubMed:21403864] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Tissières, A., Mitchell, H.K., & Tracy, U.M. (1974).
Protein synthesis in salivary glands of Drosophila melanogaster: relation to chromosome puffs. Journal of molecular biology, 84(3), 389-98. [PubMed:4219221] [WorldCat] [DOI] - ↑
Selkoe, D.J. (2004).
Cell biology of protein misfolding: the examples of Alzheimer's and Parkinson's diseases. Nature cell biology, 6(11), 1054-61. [PubMed:15516999] [WorldCat] [DOI] - ↑
Sun, Y., Ouyang, Y.B., Xu, L., Chow, A.M., Anderson, R., Hecker, J.G., & Giffard, R.G. (2006).
The carboxyl-terminal domain of inducible Hsp70 protects from ischemic injury in vivo and in vitro. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 26(7), 937-50. [PubMed:16292251] [WorldCat] [DOI] - ↑
Magrané, J., Smith, R.C., Walsh, K., & Querfurth, H.W. (2004).
Heat shock protein 70 participates in the neuroprotective response to intracellularly expressed beta-amyloid in neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 24(7), 1700-6. [PubMed:14973234] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Hoshino, T., Murao, N., Namba, T., Takehara, M., Adachi, H., Katsuno, M., ..., & Mizushima, T. (2011).
Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by expression of heat shock protein 70 in mice. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 31(14), 5225-34. [PubMed:21471357] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Auluck, P.K., Chan, H.Y., Trojanowski, J.Q., Lee, V.M., & Bonini, N.M. (2002).
Chaperone suppression of alpha-synuclein toxicity in a Drosophila model for Parkinson's disease. Science (New York, N.Y.), 295(5556), 865-8. [PubMed:11823645] [WorldCat] [DOI] - ↑
Luo, S., Zhang, B., Dong, X.P., Tao, Y., Ting, A., Zhou, Z., ..., & Mei, L. (2008).
HSP90 beta regulates rapsyn turnover and subsequent AChR cluster formation and maintenance. Neuron, 60(1), 97-110. [PubMed:18940591] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑ 9.0 9.1
Kieran, D., Kalmar, B., Dick, J.R., Riddoch-Contreras, J., Burnstock, G., & Greensmith, L. (2004).
Treatment with arimoclomol, a coinducer of heat shock proteins, delays disease progression in ALS mice. Nature medicine, 10(4), 402-5. [PubMed:15034571] [WorldCat] [DOI] - ↑ Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - Full Text View - ClinicalTrials.gov
- ↑
Cleren, C., Calingasan, N.Y., Chen, J., & Beal, M.F. (2005).
Celastrol protects against MPTP- and 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity. Journal of neurochemistry, 94(4), 995-1004. [PubMed:16092942] [WorldCat] [DOI] - ↑
Karunanithi, S., Barclay, J.W., Robertson, R.M., Brown, I.R., & Atwood, H.L. (1999).
Neuroprotection at Drosophila synapses conferred by prior heat shock. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 19(11), 4360-9. [PubMed:10341239] [PMC] [WorldCat] - ↑
Tytell, M., Greenberg, S.G., & Lasek, R.J. (1986).
Heat shock-like protein is transferred from glia to axon. Brain research, 363(1), 161-4. [PubMed:3947949] [WorldCat] [DOI] - ↑
Houenou, L.J., Li, L., Lei, M., Kent, C.R., & Tytell, M. (1996).
Exogenous heat shock cognate protein Hsc 70 prevents axotomy-induced death of spinal sensory neurons. Cell stress & chaperones, 1(3), 161-6. [PubMed:9222601] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Bauer, P.O., Goswami, A., Wong, H.K., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., ..., & Nukina, N. (2010).
Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. Nature biotechnology, 28(3), 256-63. [PubMed:20190739] [WorldCat] [DOI]