「Nogo」の版間の差分

　Nogo受容体はGPIアンカー型蛋白であり、細胞内ドメインを持っていない。したがってNogo受容体は神経細胞内にシグナルを伝達することができないため、シグナル伝達を担う別の受容体がNogo受容体と共受容体を形成しているのではないかと考えられた。<br>　その頃、山下（現大阪大学教授）らは機能の良く分かっていなかった神経栄養因子の受容体であるp75受容体の発生時における役割を明らかにした。[[Image:Revised Nogo signal.jpg|frame|right|500px|（図２）Nogoのシグナル伝達経路]]p75は、主として末梢神経の軸索伸展を促進していることが報告された<ref>Yamashita, T., Tucker, K.L., Barde, Y.A.: Neuron, 24: 585-593 (1999)</ref>。その後、山下等はこのp75が軸索伸展阻害因子の一つMAG（Myelin Associated Glycoprotein)のシグナルを神経細胞に伝える受容体であることを見い出した<ref>Yamashita, T., Higuchi, H., Tohyama, M.: J. Cell Biol., 157, 565-570 (2002)</ref>。P75を欠失しているマウスの神経細胞はMAGに対する反応性を失ったのである。<br>　次に、p75がMAGのシグナルを伝える受容体であれば、p75とNogo受容体は共受容体を形成し、MAGのみならずNogoとOMgpのシグナルも伝えていることが予測される。その仮説は直ちに検証され、Heらによって正しいことが証明された<ref>Wang, K.C., et al.: Nature, 420, 72-78  (2002)</ref>。こうしてp75は再生阻害のキープレーヤーであると考えられるようになった。<br>　それではp75を介してどのような細胞内シグナルが形成されるのだろうか。　ニューロトロフィンがp75に作用して軸索の伸展を促すメカニズムは、Rhoの不活性化である<ref>Yamashita, T., Tucker, K.L., Barde, Y.A.: Neuron, 24: 585-593 (1999)</ref>。Rhoはアクチン骨格系あるいはチューブリンを制御することによって、細胞の形態形成の鍵となる蛋白である。MAG によりp75を介してRhoが活性化されること、さらに、p75によりRhoとRhoの活性化阻害蛋白であるRho guanine nucleotide dissociation inhibitor(Rho GDI)が解離することでRhoが活性化に導かれる事実が判明した。<br>　しかしながらp75/Nogo受容体のみでは、ある種の細胞ではリガンドで刺激してもRhoが活性化しない。そこでLingo-1が新しいp75/Nogo受容体コンポーネントの仲間入りした。これにより、p75/Nogo受容体/Lingo-1という受容体複合によりRhoが活性化されて、軸索伸展が阻止されるという基本モデルが完成した（図２左側）。  

　まず、第一の疑問はNogoはin vivoで、再生阻害蛋白として働くのか？という根本的なものであった。Nogoのノックアウトマウスを３つのグループが独自に作成し、脊髄損傷後の再生を評価した26,27,28)。しかしその結果は食い違っていた。Strittmatterらは、ノックアウトマウスでは再生は促進され、運動機能の回復も良かったと報告した。Tessier-Lavigneらは、再生は認められなかったと断じ、Schwabは軽度の再生線維と芽生え現象を確認した。３つのトップグループがそれぞれ異なった結果を報告した理由は今もって解明されていない。  

　さらに、このシグナル伝達に関する検証も行われた。Tessier-LavigneのグループはNogo受容体のノックアウトマウスを作成し、その神経細胞を用いて、軸索再生の実験をin vitroで行った。神経細胞はワイルドタイプと同様に、ミエリンのみならずNogo-66によって突起の伸展阻害がおこったのである。これに対して、P75ノックアウトマウスの神経細胞はNogo-66に不応性であることが再度確認された。以上の結果が正しいとすると、p75はミエリン由来因子の受容体であるが、Nogo受容体はそうではないということになる。しかし、Nogo受容体及び、P75ノックアウトマウスを用いて、脊髄損傷後の再生が評価された。しかしながらこれらのマウスで再生は認められなかったのである従ってNogo受容体,&nbsp;p75受容体にシグナルが集約されるというモデル自体も再検討されるに至った。  

3. ミエリン由来因子はin vivoで再生阻害に働いているのか？<br>３つの因子のシグナルを止める方法として、p75が考えられる。<br>in vitroではp75はシグナル伝達因子として働いているが、in vitroで使用する細胞はin vivoにおいて重要な神経ではない。例えば大人の皮質脊髄路を形成する大脳皮質ニューロンを培養してin vitroで使うことはない。大人においてはもっと別の受容体がシグナルを伝えている可能性がある。<br>この仮説から出発し、p75のファミリー蛋白であるTroyがもう一つのシグナル伝達因子として機能していることをHeらとMiらのグループが最近報告した（図６）30,31)。Troyは成体の脳でも高い発現を示す。それでは、Troyのノックアウトマウスは脊髄損傷から回復できるかどうかについて検討されなければならないだろう。

Ⅴ　シグナル制御による神経軸索再生への取り組み<br>再生阻害蛋白は３つ見つかっているが、４つ目が存在する可能性はある。それならば未知の因子を探索したり、その受容体を追うよりは、再生阻害の共通のシグナルというものが存在するならば、そこをブロックすることで生体での軸索再生が実現できるはずである。最近研究者が注目しているのはRhoおよびその下流の因子であるRho kinaseである。脊髄損傷させたラットにRhoの阻害剤であるC3あるいはRho kinase 阻害剤を局所投与することにより、神経症状の改善ならびに軸索再生が促進されることが、複数のグループによって確認されている32,33,34)。これが現時点で有効な方法であると考えられる。<br>  

=== その他の機能 ===