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[http://researchmap.jp/atsushinambu 南部篤]

''自然科学研究機構生理学研究所''

~~DOI：<selfdoi~~ /~~>　原稿受付日：2013年2月4日　原稿完成日：2015年5月2日~~

DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2013年2月4日　原稿完成日：2013年月日

担当編集委員：[http://researchmap.jp/~~read0141446/ 漆谷　真~~]~~（滋賀医科大学　医学部　脳神経内科）~~

担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadashiisa 伊佐正]（自然科学研究機構生理学研究所）

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~~正式名称：1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン ~~

~~英語正式名称：1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine~~

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IUPAC名：1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine

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　疾患モデルを作成するため、長年、パーキンソン病を発症させる[[神経毒]]の探索が続いていたが、良い候補は見つかっていなかった。しかし、以下のような皮肉な事件によりMPTPが「発見」されることになった。

[[麻薬]]常習者の大学院生が、合成[[ヘロイン]]である[[w:Desmethylprodine|1-methyl-4-phenyl-propionoxy-piperidine]] (MPPP)を自宅の実験室で合成し、自分で注射していたところ、1976年、重篤なパーキンソン病を発症した。ある時から、合成段階でいくつかの手抜きをしたため、副生成物質が混入したためと思われる。症状は典型的なパーキンソン病で、[[L-ドーパ]]が著効を示した。その後、麻薬過剰摂取で死亡したため剖検したところ、[[黒質細胞]]脱落、[[レビー小体]]陽性など病理的にもパーキンソン病であった。しかし原因物質を特定するまでには至らず、この報告は注目されなかった<ref><pubmed> 298352</pubmed></ref>。

[[麻薬]]常習者の大学院生が、合成[[ヘロイン]]である[[wikipedia: Desmethylprodine|1-methyl-4-phenyl-propionoxy-piperidine]] (MPPP)を自宅の実験室で合成し、自分で注射していたところ、1976年、重篤なパーキンソン病を発症した。ある時から、合成段階でいくつかの手抜きをしたため、副生成物質が混入したためと思われる。症状は典型的なパーキンソン病で、[[L-ドーパ]]が著効を示した。その後、麻薬過剰摂取で死亡したため剖検したところ、[[黒質細胞]]脱落、[[レビー小体]]陽性など病理的にもパーキンソン病であった。しかし原因物質を特定するまでには至らず、この報告は注目されなかった<ref><pubmed> 298352</pubmed></ref>。

その後、1982年、北カリフォルニアで4人の若い麻薬常習者が、新しい合成ヘロインを入手し連用したところ、重度の無動を示すパーキンソン病を発症した。この合成ヘロインを分析したところMPTPが発見され、これを実験動物（[[wj:サル|サル]]）に投与したところ、パーキンソン病様症状を呈したため、MPTPが原因物質として確定した<ref><pubmed>6823561</pubmed></ref><ref> '''J William Langston, Jon Palfreman''' The Case of the Frozen Addicts 309 pp. ''New York, Pantheon,'' 1996</ref>。

その後、1982年、北カリフォルニアで4人の若い麻薬常習者が、新しい合成ヘロインを入手し連用したところ、重度の無動を示すパーキンソン病を発症した。この合成ヘロインを分析したところMPTPが発見され、これを実験動物（[[wikipedia:ja:サル|サル]]）に投与したところ、パーキンソン病様症状を呈したため、MPTPが原因物質として確定した<ref><pubmed>6823561</pubmed></ref><ref> '''J William Langston, Jon Palfreman''' The Case of the Frozen Addicts 309 pp. ''New York, Pantheon,'' 1996</ref>。

==作用機序==

MPTPが脳内に入ると、[[~~アストロサイト]]や[[ミクログリア~~]]内で[[モノアミン酸化酵素]]B ([[MAO-B]])~~により酸化されMPP~~+~~となり、これが細胞外に放出された後、ドーパミン作動性ニューロンに取り込まれる。MPP+は~~[[ミトコンドリア]]内に取り込まれ、電子伝達系のcomplex Iを強力に阻害するため、エネルギー産生能の低下によって細胞が変性すると考えられている（図）。ドーパミン細胞の選択的障害については、MPP+がニューロメラニンと結合して毒性機構が増強するためと考えられている<ref name=ref4><pubmed>3091760</pubmed></ref>。

MPTPが脳内に入ると、[[グリア細胞]]内で[[モノアミン酸化酵素]]B (MAO-B)によって酸化されMPP+になり、これがドーパミン作動性ニューロンに取り込まれ、[[ミトコンドリア]]の代謝を阻害するため、細胞が変性すると考えられる（図）。

==意義==

このMPTPの「発見」により、ドーパミン作動性ニューロンが変性・脱落するメカニズムの解明が進んだ。また、主に[[wj:霊長類|霊長類]]にMPTPを投与しパーキンソン病モデルを作成することにより、パーキンソン病の病態の解明<ref name=~~ref44~~><pubmed>1695404</pubmed></ref>、[[定位脳手術]]や[[脳深部刺激療法]]（DBS）などの治療法の開発<ref><pubmed>2402638</pubmed></ref>などにつながった。さらには、パーキンソン病の原因として、内在性・外来性のMPTP類似物質、例えば[[wj:除草剤|除草剤]]などによる原因説も復興した。

このMPTPの「発見」により、ドーパミン作動性ニューロンが変性・脱落するメカニズムの解明が進んだ。また、主に[[wikipedia:ja:霊長類|霊長類]]にMPTPを投与しパーキンソン病モデルを作成することにより、パーキンソン病の病態の解明<ref name=ref4><pubmed>1695404</pubmed></ref>、[[定位脳手術]]や[[脳深部刺激療法]]（DBS）などの治療法の開発<ref><pubmed>2402638</pubmed></ref>などにつながった。さらには、パーキンソン病の原因として、内在性・外来性のMPTP類似物質、例えば[[wikipedia:ja:除草剤|除草剤]]などによる原因説も復興した。

またMPTPによるパーキンソンモデルサルは[[ES細胞]]の移植治療研究に用いられ、症状の改善を認められ[[iPS細胞]]を加えた移植治療の優れた前臨床研究モデルとして注目されている<ref><pubmed>23370347</pubmed></ref>。

==毒性==

ヒトを含む霊長類は感受性が高く、[[ラット]]は低く、[[マウス]]、[[ネコ]]~~は、その中間の感受性を示す。ラットでは、~~[[血液脳関門]]にMAO-Bが豊富に発現しているため、同部位でMPP+が産生されるが、MPP+は陰性荷電をしており血液脳関門を通過しにくいため、MPTPに感受性が低いと考えられている<ref><pubmed> 3495000 </pubmed></ref>。

ヒトを含む霊長類は感受性が高く、[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]は低く、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]、[[wikipedia:ja:ネコ|ネコ]]は、その中間の感受性を示す。MPTPが揮発性･脂溶性であることから、[[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]、[[wikipedia:ja:呼吸器|呼吸器]]などから吸収され易く[[血液脳関門]]も通過し易い、さらに動物に投与した場合、一部、代謝されないまま排泄されるなど、取り扱いに注意を要する <ref><pubmed> 11238711</pubmed></ref>。

~~MPTPが揮発性･脂溶性であることから、[[wj~~:皮膚|皮膚]]、[[wj:呼吸器|呼吸器]]などから吸収され易く血液脳関門も通過し易い、さらに動物に投与した場合、一部、代謝されないまま排泄される。このため取り扱い時には使い捨て手袋を着用し、[[~~wj:ドラフトチャンバー|ドラフトチャンバー~~]]内で操作すること、使用後や残分のMPTPは１％[[wj:次亜塩素酸|次亜塩素酸]]で不活性化させる（[[wj:オートクレーブ|オートクレーブ]]は揮発するため不可）など、取り扱いに注意を要する<ref><pubmed> 11238711</pubmed></ref>。

==関連語==

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==外部リンク==

*[http://www.youtube.com/watch?v=~~TwCk_dqCg0k　BBC~~ Horizon Awakening the Frozen Addicts (1993)]

*[http://www.youtube.com/watch?v=QJIMC9d9l2o　BBC Horizon Awakening the Frozen Addicts (1993)]

*[http://www.ors.od.nih.gov/sr/dohs/Documents/Procedures_for_Working_with_MPTP_or_MPTP_Treated_Animals.pdf　米国NIHのMPTPおよびMPTP投与動物の取り扱い指針]

==参考文献 ==

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 ''自然科学研究機構 生理学研究所''<br>
-DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年2月4日　原稿完成日：2015年5月2日<br>
+DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2013年2月4日　原稿完成日：2013年月日<br>
-担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446/ 漆谷　真]（滋賀医科大学　医学部　脳神経内科）<br>
+担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadashiisa 伊佐 正]（自然科学研究機構 生理学研究所）<br>
 </div>
-正式名称：1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン<br>
-英語正式名称：1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
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+IUPAC名：1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine <br>
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 　疾患モデルを作成するため、長年、パーキンソン病を発症させる[[神経毒]]の探索が続いていたが、良い候補は見つかっていなかった。しかし、以下のような皮肉な事件によりMPTPが「発見」されることになった。
-　[[麻薬]]常習者の大学院生が、合成[[ヘロイン]]である[[w:Desmethylprodine|1-methyl-4-phenyl-propionoxy-piperidine]] (MPPP)を自宅の実験室で合成し、自分で注射していたところ、1976年、重篤なパーキンソン病を発症した。ある時から、合成段階でいくつかの手抜きをしたため、副生成物質が混入したためと思われる。症状は典型的なパーキンソン病で、[[L-ドーパ]]が著効を示した。その後、麻薬過剰摂取で死亡したため剖検したところ、[[黒質細胞]]脱落、[[レビー小体]]陽性など病理的にもパーキンソン病であった。しかし原因物質を特定するまでには至らず、この報告は注目されなかった<ref><pubmed> 298352</pubmed></ref>。
+　[[麻薬]]常習者の大学院生が、合成[[ヘロイン]]である[[wikipedia: Desmethylprodine|1-methyl-4-phenyl-propionoxy-piperidine]] (MPPP)を自宅の実験室で合成し、自分で注射していたところ、1976年、重篤なパーキンソン病を発症した。ある時から、合成段階でいくつかの手抜きをしたため、副生成物質が混入したためと思われる。症状は典型的なパーキンソン病で、[[L-ドーパ]]が著効を示した。その後、麻薬過剰摂取で死亡したため剖検したところ、[[黒質細胞]]脱落、[[レビー小体]]陽性など病理的にもパーキンソン病であった。しかし原因物質を特定するまでには至らず、この報告は注目されなかった<ref><pubmed> 298352</pubmed></ref>。
-　その後、1982年、北カリフォルニアで4人の若い麻薬常習者が、新しい合成ヘロインを入手し連用したところ、重度の無動を示すパーキンソン病を発症した。この合成ヘロインを分析したところMPTPが発見され、これを実験動物（[[wj:サル|サル]]）に投与したところ、パーキンソン病様症状を呈したため、MPTPが原因物質として確定した<ref><pubmed>6823561</pubmed></ref><ref> '''J William Langston, Jon Palfreman'''<br>The Case of the Frozen Addicts 309 pp. <br>''New York, Pantheon,'' 1996</ref>。
+　その後、1982年、北カリフォルニアで4人の若い麻薬常習者が、新しい合成ヘロインを入手し連用したところ、重度の無動を示すパーキンソン病を発症した。この合成ヘロインを分析したところMPTPが発見され、これを実験動物（[[wikipedia:ja:サル|サル]]）に投与したところ、パーキンソン病様症状を呈したため、MPTPが原因物質として確定した<ref><pubmed>6823561</pubmed></ref><ref> '''J William Langston, Jon Palfreman'''<br>The Case of the Frozen Addicts 309 pp. <br>''New York, Pantheon,'' 1996</ref>。
 ==作用機序==
-　MPTPが脳内に入ると、[[アストロサイト]]や[[ミクログリア]]内で[[モノアミン酸化酵素]]B ([[MAO-B]])により酸化されMPP<sup>+</sup>となり、これが細胞外に放出された後、ドーパミン作動性ニューロンに取り込まれる。MPP<sup>+</sup>は[[ミトコンドリア]]内に取り込まれ、電子伝達系のcomplex Iを強力に阻害するため、エネルギー産生能の低下によって細胞が変性すると考えられている（図）。ドーパミン細胞の選択的障害については、MPP<sup>+</sup>がニューロメラニンと結合して毒性機構が増強するためと考えられている<ref name=ref4><pubmed>3091760</pubmed></ref>。
+　MPTPが脳内に入ると、[[グリア細胞]]内で[[モノアミン酸化酵素]]B (MAO-B)によって酸化されMPP<sup>+</sup>になり、これがドーパミン作動性ニューロンに取り込まれ、[[ミトコンドリア]]の代謝を阻害するため、細胞が変性すると考えられる（図）。
 ==意義==
-　このMPTPの「発見」により、ドーパミン作動性ニューロンが変性・脱落するメカニズムの解明が進んだ。また、主に[[wj:霊長類|霊長類]]にMPTPを投与しパーキンソン病モデルを作成することにより、パーキンソン病の病態の解明<ref name=ref44><pubmed>1695404</pubmed></ref>、[[定位脳手術]]や[[脳深部刺激療法]]（DBS）などの治療法の開発<ref><pubmed>2402638</pubmed></ref>などにつながった。さらには、パーキンソン病の原因として、内在性・外来性のMPTP類似物質、例えば[[wj:除草剤|除草剤]]などによる原因説も復興した。
+　このMPTPの「発見」により、ドーパミン作動性ニューロンが変性・脱落するメカニズムの解明が進んだ。また、主に[[wikipedia:ja:霊長類|霊長類]]にMPTPを投与しパーキンソン病モデルを作成することにより、パーキンソン病の病態の解明<ref name=ref4><pubmed>1695404</pubmed></ref>、[[定位脳手術]]や[[脳深部刺激療法]]（DBS）などの治療法の開発<ref><pubmed>2402638</pubmed></ref>などにつながった。さらには、パーキンソン病の原因として、内在性・外来性のMPTP類似物質、例えば[[wikipedia:ja:除草剤|除草剤]]などによる原因説も復興した。
-　またMPTPによるパーキンソンモデルサルは[[ES細胞]]の移植治療研究に用いられ、症状の改善を認められ[[iPS細胞]]を加えた移植治療の優れた前臨床研究モデルとして注目されている<ref><pubmed>23370347</pubmed></ref>。
 ==毒性==
-　ヒトを含む霊長類は感受性が高く、[[ラット]]は低く、[[マウス]]、[[ネコ]]は、その中間の感受性を示す。ラットでは、[[血液脳関門]]にMAO-Bが豊富に発現しているため、同部位でMPP<sup>+</sup>が産生されるが、MPP<sup>+</sup>は陰性荷電をしており血液脳関門を通過しにくいため、MPTPに感受性が低いと考えられている<ref><pubmed> 3495000 </pubmed></ref>。
+　ヒトを含む霊長類は感受性が高く、[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]は低く、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]、[[wikipedia:ja:ネコ|ネコ]]は、その中間の感受性を示す。MPTPが揮発性･脂溶性であることから、[[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]、[[wikipedia:ja:呼吸器|呼吸器]]などから吸収され易く[[血液脳関門]]も通過し易い、さらに動物に投与した場合、一部、代謝されないまま排泄されるなど、取り扱いに注意を要する<br><ref><pubmed> 11238711</pubmed></ref>。
-　MPTPが揮発性･脂溶性であることから、[[wj:皮膚|皮膚]]、[[wj:呼吸器|呼吸器]]などから吸収され易く血液脳関門も通過し易い、さらに動物に投与した場合、一部、代謝されないまま排泄される。このため取り扱い時には使い捨て手袋を着用し、[[wj:ドラフトチャンバー|ドラフトチャンバー]]内で操作すること、使用後や残分のMPTPは１％[[wj:次亜塩素酸|次亜塩素酸]]で不活性化させる（[[wj:オートクレーブ|オートクレーブ]]は揮発するため不可）など、取り扱いに注意を要する<ref><pubmed> 11238711</pubmed></ref>。
 ==関連語==
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 ==外部リンク==
-*[http://www.youtube.com/watch?v=TwCk_dqCg0k　BBC Horizon Awakening the Frozen Addicts (1993)]
+*[http://www.youtube.com/watch?v=QJIMC9d9l2o　BBC Horizon Awakening the Frozen Addicts (1993)]
-*[http://www.ors.od.nih.gov/sr/dohs/Documents/Procedures_for_Working_with_MPTP_or_MPTP_Treated_Animals.pdf　米国NIHのMPTPおよびMPTP投与動物の取り扱い指針]
 ==参考文献 ==
 <references/>