「シナプス前終末」の版間の差分

　神経細胞の[[軸索]]の先端は、他の細胞と接触して[[シナプス]]を形成する。軸索終末のシナプス結合部はやや膨大しており、これを[[シナプス前]]終末と呼ぶ。シナプス前終末には[[神経伝達物質]]を貯蔵している[[シナプス小胞]]、伝達物質の放出にかかわる[[SNAREタンパク質]]、電位依存性の[[カルシウムチャネル]]、神経伝達物質を回収するための[[トランスポーター]]等が存在する。こうした分子の働きにより、シナプス前終末に[[活動電位]]が到達すると、神経伝達物質が放出される。 [[Image:Figure1.jpg|thumb|300px|'''図１　グルタミン酸性の興奮性シナプスの模式図'''<br>軸索のシナプス前終末から、シナプス後細胞の樹状突起にあるスパインへ情報が伝えられる。シナプス前細胞と後細胞の間にはシナプス間隙（20 nm）があり、情報伝達の場を形成している。神経伝達物質を含んだシナプス小胞（50 nm）がシナプス前終末内には集積しており、シナプス小胞はアクティブゾーンの細胞膜と融合し、内在する神経伝達物質を放出する。]]  

　神経細胞はシナプスという構造を介して情報の伝達を行っている<ref>'''D Purves, GJ Augustine, D Fitzpatrick, WC Hall, AS LaMantia, JO McNamara, and LE White'''<br>Neuroscience, Fourth Edition<br>''Sinauer'':2011<br></ref>。神経細胞は情報を受容する細胞体と[[樹状突起]]、情報を出力する軸索から成る。軸索のシナプス結合部はやや膨大しており、シナプス前終末(presynaptic terminal)と呼ばれる。[[グルタミン酸]]を神経伝達物質とする[[興奮性シナプス]]では、シナプス前終末からシナプス後細胞の樹状突起上の[[スパイン]]へ情報が伝えられる（図1）。一方、[[GABA]]を伝達物質とする[[抑制性シナプス]]前終末は、樹状突起の幹および細胞体に接合する。シナプス前細胞と後細胞の間にはシナプス間隙（20 nm）があり、情報伝達の場を形成している。シナプス前終末の中には数百のシナプス小胞（50 nm）が存在する。シナプス小胞がシナプス前終末の[[細胞膜]]と融合し、その中の神経伝達物質を[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]];exocytosis）する領域は[[アクティブゾーン]]と呼ばれる。中枢シナプスにおけるアクティブゾーンは0.03-0.14 μm²の広さで<ref><pubmed>12486149</pubmed></ref><ref><pubmed>10097171</pubmed></ref>、膜が肥厚しており、5-10個のシナプス小胞が結合している（図2）。  

== 伝達物質放出とその制御==

　シナプス小胞は、小胞膜上のトランスポーターのはたらきで神経伝達物質を内部に取り込む。まず[[液胞型プロトンポンプ]]が小胞内を酸性にし、膜を介した[[電気化学的勾配]]を作る。これが伝達物質取り込みのためのエネルギー源となり、選択的トランスポーターにより伝達物質は小胞内部に取り込まれる。シナプス前終末細胞質に存在する神経伝達物質は、低親和性の小胞型トランスポーターによりシナプス小胞に充填される。例えばグルタミン酸およびGABAの場合は、それぞれの[[小胞型トランスポーター]]である[[vglut]]、[[vgat]]が各々のシナプス小胞膜に局在している。

　神経伝達物質が詰め込まれた小胞はアクティブゾーンに[[移動]]し、細胞膜に結合した状態になる(docking)。アクティブゾーン特異的蛋白質として、[[RIM1]](Rab3-interacting molecules 1), [[Munc13]]等が知られている。Munc13はシナプス小胞のprimingに関与し、カルシウムイオンとRIM1によって制御を受ける。RIM1は、アクティブゾーンに存在する多くのタンパク質と直接あるいは間接的に結合し、アクティブゾーンの形成や機能において重要な役割を担っている<ref><pubmed> 22026965</pubmed></ref>。次に、結合したシナプス小胞は、[[カルシウム]]依存的に細胞膜と融合できる状態になる(priming)。

　シナプス前細胞の細胞体からシナプス前終末へ[[活動電位]]が到達すると、[[膜電位]]が脱分極して電位依存性カルシウムチャネルが開き、シナプス前終末内へカルシウムイオンが流入し、それが引き金となってシナプス小胞内の神経伝達物質が開口放出される。シナプス前終末には複数種の[[電位依存性カルシウムチャネル]]が集積している。[[P/Q型電位依存性カルシウムチャネル|P/Q]] ([[Cav2.1]])、[[N型電位依存性カルシウムチャネル|N]] ([[Cav2.2]])、[[R型電位依存性カルシウムチャネル|R]] ([[Cav2.3]])タイプのカルシウムチャネルがシナプス伝達に寄与すると考えられている<ref><pubmed>18817729</pubmed></ref>。しかし、シナプスによって各カルシウムチャネルのシナプス伝達への寄与率は異なり、また発生に伴って変化する<ref><pubmed>10627581</pubmed></ref>。シナプス前終末内に流入したカルシウムイオンは、シナプス小胞膜上のカルシウム作動性タンパク質である[[シナプトタグミン]]に結合する。そしてシナプトタグミンの構造変化が、アクティブゾーンに接しているシナプス小胞の[[膜融合]]を促し、シナプス小胞内の神経伝達物質がシナプス間隙へ開口放出されると考えられている。膜融合に関して、SNARE仮説が提唱されている。[[N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein]] (NSF)と[[soluble NSF attachment protein]] (SNAP)は、[[ゴルジ体]]膜間の[[小胞輸送]]に必須な細胞質タンパク質である。これらのタンパク質は、２つの対峙した生体膜上に存在する受容体であるSNARE(SNAP receptor)タンパク質と相互作用することで、膜の融合を促すと考えられた。SNAREタンパク質は、融合する双方の膜表面に分かれた形で存在し、複合体を形成することによって膜間の距離を縮め、その結果として膜融合が引き起こされるというのがSNARE仮説である。一方を小胞、他方を細胞膜と想定し、それらの膜に存在するSNAREタンパク質は、各々v-SNARE、t-SNAREと名づけられた。シナプス前終末においては、シナプス小胞上の[[シナプトブレビン]](VAMP; vesicle-associated membrane protein)がv-SNAREであり、アクティブゾーン細胞膜にある[[シンタキシン]]と[[SNAP-25]](synaptosomal associated protein-25)がt-SNAREに相当する<ref><pubmed> 11031229 </pubmed></ref>。[[SNARE複合体]]が、シナプスでの開口放出に中心的かつ必須な役割を果たすが、個々のSNAREタンパク質やSNARE複合体に相互作用するさまざまなタンパク質群が、いかに開口放出の時間的空間的制御に関わっているのかはまだよくわからない。前述したシナプス小胞上のシナプトタグミンは、エキソサイトーシスのカルシウムセンサーとしてはたらいて開口放出を制御するが、そのメカニズムは明確ではない<ref><pubmed> 21439657 </pubmed></ref>。

===シナプス小胞のリサイクリング===

　神経伝達物質は拡散によりシナプス後部にある[[受容体]]に到達して結合し、情報が伝達される。開口放出により細胞膜へ移行したシナプス小胞膜は、その後[[エンドサイトーシス]]によりシナプス前終末に取り込まれ、シナプス小胞として再利用される。また、シナプス間隙に残存する神経伝達物質は、高親和性の細胞膜トランスポーターによりシナプス前終末へ再取り込みされる。

　シナプス小胞プールは、その状態に応じて、即時放出可能プール(readily releasable pool, RRP)・再循環プール(recycling pool)・静止プール(resting pool, RP)に分類される。即時放出可能プールと再循環プールを合わせて、全放出可能プールあるいは全リサイクリングプール(total recycling pool, TRP)と呼ばれる。また、再循環プールと静止プールを貯蔵プール(reserve pool)と呼ぶこともある。

　シナプス前終末にある即時放出可能プールのシナプス小胞は、活動電位の発生に応じて、各々が確率的に放出されると考えられる。シナプス小胞の放出確率は、シナプス前終末に存在する種々の受容体によって制御を受ける。たとえば、シナプス後細胞に入力する興奮性シナプス前終末上に抑制性シナプスが作られ、興奮性シナプスからの伝達物質放出を抑制することで、シナプス伝達を調節する[[シナプス前抑制]]が知られている。また、シナプス後細胞から放出される逆行性メッセンジャーによっても、シナプス前終末からの伝達物質放出は制御される<ref><pubmed>19640475</pubmed></ref>。逆行性シナプス伝達制御の１つにDSI ([[Depolarization-induced suppression of inhibition]])がある。DSIは、シナプス後細胞が脱分極することにより、そこから[[エンドカンナビノイド]]が放出され、抑制性シナプス前終末にある[[カンナビノイド受容体]]に作用することで、シナプス前終末からのシナプス小胞の放出確率が低下する現象である。

　アクティブゾーンには上述したタンパク質に加えて、RIM-BP・α-Liprins・Piccolo・Bassoon・ELKS(Rab6-interacting protein, CAST, ERC)・CASK・Mintなどのタンパク質も局在している。また、アクティブゾーン辺縁には細胞接着分子であるニューレキシン・カドヘリン・エフリン・SynCAMなどがあり、それぞれシナプス後部にあるニューロリジン・カドヘリン・エフリン受容体・SynCAM等と結合することにより、シナプス構造の形成および神経伝達物質の放出機能の発現と制御に関与していると考えられる<ref><pubmed>22794257</pubmed></ref>。