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担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | ||
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カフェインはメチルキサンチン類に属するアルカロイドである。紅茶、茶等に含まれるが、コーヒーに最も多い。メチルキサンチン類は、非選択的なホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、cAMPを増加させる。主にCYP1A2により肝で代謝を受け、３種類のジメチルキサンチン（パラキサンチン、テオブロミン、テオフィリン）になる。これらの化合物も、やはりホスホジエステラーゼを非特異的に阻害する。したがって、カフェインはCYP1A2を阻害する薬剤（シメチジン、フルボキサミン、オランザピンなど）との併用では中枢作用が増強されることがある。また、モノアミン酸化酵素でも代謝され、モノアミン酸化酵素阻害薬との併用では頻脈・血圧上昇が見られやすい。}} | カフェインはメチルキサンチン類に属するアルカロイドである。紅茶、茶等に含まれるが、コーヒーに最も多い。メチルキサンチン類は、非選択的なホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、cAMPを増加させる。主にCYP1A2により肝で代謝を受け、３種類のジメチルキサンチン（パラキサンチン、テオブロミン、テオフィリン）になる。これらの化合物も、やはりホスホジエステラーゼを非特異的に阻害する。したがって、カフェインはCYP1A2を阻害する薬剤（シメチジン、フルボキサミン、オランザピンなど）との併用では中枢作用が増強されることがある。また、モノアミン酸化酵素でも代謝され、モノアミン酸化酵素阻害薬との併用では頻脈・血圧上昇が見られやすい。}} | ||
== | ==概要== | ||
カフェインは、天然に存在するメチルキサンチン類に属するアルカロイドで、さまざまな植物に含まれるが、コーヒー、茶などに多く含まれ、中でもコーヒーに最も多く含まれている。天然に存在するメチルキサンチンとしては、他にテオフィリン、テオブロミンなどがある。カフェインは、1819年にドイツのフリードリヒ・ルンゲによって、コーヒーから単離された。コーヒー等の天然由来成分として摂取されている他、清涼飲料水にも含まれていることがある。また、市販の総合感冒薬、解熱鎮痛薬などにも含まれている。 | |||
== 薬理作用 == | |||
中枢神経刺激作用があり、覚醒作用があり、精神作業効率を高め、疲労感を減弱させる<ref><pubmed> 12204388 </pubmed></ref>。一方、離脱症状として、頭痛、易疲労感、眠気、不快気分、いらいら、集中困難、吐き気、筋のこわばりなどがある<ref>American Psychiatric Association (2013) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Edition. </ref>。 | |||
[[大脳皮質]]の感覚受容器、運動中枢に作用。用量増加により延髄の呼吸中枢刺激。延髄の[[迷走神経]]中枢刺激。弱いが精神的依存を誘発する。 | |||
==適用== | ==適用== | ||
==作用機序== | ==作用機序== | ||
メチルキサンチン類は、非選択的なホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、[[cAMP]]を増加させる<ref>Weinberg, BA; BK Bealer<br>The World of Caffeine. Routledge. ISBN 0-415-92722-6, 2001</ref>。 | |||
==代謝== | ==代謝== | ||
カフェインは、主にCYP1A2により肝で代謝を受け、３種類のジメチルキサンチン（パラキサンチン、テオブロミン、テオフィリン）になる。これらの化合物も、やはりホスホジエステラーゼを非特異的に阻害する。したがって、カフェインはCYP1A2を阻害する薬剤（シメチジン、[[フルボキサミン]]、[[オランザピン]]など）との併用では中枢作用が増強されることがある。また、[[モノアミン酸化酵素]]でも代謝され、[[モノアミン酸化酵素阻害薬]]との併用では頻脈・血圧上昇が見られやすい。 | |||
==副作用== | ==副作用== | ||
カフェインは中枢興奮作用を有するため、過剰摂取の代表的症状としては、不眠を誘発する。カフェインの摂取は、[[パニック障害]]を悪化させる可能性があるが、これはアデノシン産生低下に起因する。 | |||
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===ホスホジエステラーゼ11ファミリー=== | ===ホスホジエステラーゼ11ファミリー=== | ||
2013年9月16日 (月) 21:26時点における版
島添 隆雄
九州大学 大学院薬学府
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2013年8月19日 原稿完成日：2013年月日
担当編集委員：加藤 忠史（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）
英語名：caffeine 独：koffein、仏：caféine
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| Systematic (IUPAC) name | ||||||||||||||||||||||
| 1,3,7-Trimethyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione | ||||||||||||||||||||||
| Clinical data | ||||||||||||||||||||||
| AHFS/Drugs.com | monograph | |||||||||||||||||||||
| Pregnancy cat. | C(US) | |||||||||||||||||||||
| Legal status | Unscheduled (AU) GSL (UK) OTC (US) | |||||||||||||||||||||
| Dependence liability | Moderate | |||||||||||||||||||||
| Routes | Oral, insufflation, enema | |||||||||||||||||||||
| Pharmacokinetic data | ||||||||||||||||||||||
| Bioavailability | 99% | |||||||||||||||||||||
| Protein binding | 17% to 36% | |||||||||||||||||||||
| Metabolism | demethylation by CYP1A2 | |||||||||||||||||||||
| Half-life | 5 hours | |||||||||||||||||||||
| Excretion | urine (100%) | |||||||||||||||||||||
| Identifiers | ||||||||||||||||||||||
| ATC code | N06BC01 | |||||||||||||||||||||
| PubChem | CID 2519 | |||||||||||||||||||||
| DrugBank | DB00201 | |||||||||||||||||||||
| ChemSpider | 2424 
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| UNII | 3G6A5W338E
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| KEGG | D00528
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| ChEBI | CHEBI:27732
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| ChEMBL | CHEMBL113
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| Chemical data | ||||||||||||||||||||||
| Formula | C8H10N4O2 | |||||||||||||||||||||
| Mol. mass | 194.19 g/mol | |||||||||||||||||||||
| SMILES | eMolecules & PubChem | |||||||||||||||||||||
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カフェインはメチルキサンチン類に属するアルカロイドである。紅茶、茶等に含まれるが、コーヒーに最も多い。メチルキサンチン類は、非選択的なホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、cAMPを増加させる。主にCYP1A2により肝で代謝を受け、３種類のジメチルキサンチン（パラキサンチン、テオブロミン、テオフィリン）になる。これらの化合物も、やはりホスホジエステラーゼを非特異的に阻害する。したがって、カフェインはCYP1A2を阻害する薬剤（シメチジン、フルボキサミン、オランザピンなど）との併用では中枢作用が増強されることがある。また、モノアミン酸化酵素でも代謝され、モノアミン酸化酵素阻害薬との併用では頻脈・血圧上昇が見られやすい。
概要
カフェインは、天然に存在するメチルキサンチン類に属するアルカロイドで、さまざまな植物に含まれるが、コーヒー、茶などに多く含まれ、中でもコーヒーに最も多く含まれている。天然に存在するメチルキサンチンとしては、他にテオフィリン、テオブロミンなどがある。カフェインは、1819年にドイツのフリードリヒ・ルンゲによって、コーヒーから単離された。コーヒー等の天然由来成分として摂取されている他、清涼飲料水にも含まれていることがある。また、市販の総合感冒薬、解熱鎮痛薬などにも含まれている。
薬理作用
中枢神経刺激作用があり、覚醒作用があり、精神作業効率を高め、疲労感を減弱させる[5]。一方、離脱症状として、頭痛、易疲労感、眠気、不快気分、いらいら、集中困難、吐き気、筋のこわばりなどがある[6]。 大脳皮質の感覚受容器、運動中枢に作用。用量増加により延髄の呼吸中枢刺激。延髄の迷走神経中枢刺激。弱いが精神的依存を誘発する。
適用
作用機序
メチルキサンチン類は、非選択的なホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、cAMPを増加させる[7]。
代謝
カフェインは、主にCYP1A2により肝で代謝を受け、３種類のジメチルキサンチン（パラキサンチン、テオブロミン、テオフィリン）になる。これらの化合物も、やはりホスホジエステラーゼを非特異的に阻害する。したがって、カフェインはCYP1A2を阻害する薬剤（シメチジン、フルボキサミン、オランザピンなど）との併用では中枢作用が増強されることがある。また、モノアミン酸化酵素でも代謝され、モノアミン酸化酵素阻害薬との併用では頻脈・血圧上昇が見られやすい。
副作用
カフェインは中枢興奮作用を有するため、過剰摂取の代表的症状としては、不眠を誘発する。カフェインの摂取は、パニック障害を悪化させる可能性があるが、これはアデノシン産生低下に起因する。
ホスホジエステラーゼ
ホスホジエステラーゼは11のファミリーに分類されている。
ホスホジエステラーゼ1ファミリー
カルシウムおよびカルモデュリン依存性のホスホジエステラーゼで、さらに1A、1B、1Cに分類される[8]。ホスホジエステラーゼ1Aは、数種の細胞機能において、フィードバックをかけながら調節している。ホスホジエステラーゼ1Bノックアウトマウスは、自発運動量が増加し、記憶・学習能力が低下する[9]。
ホスホジエステラーゼ2ファミリー
ホスホジエステラーゼ2ファミリーは、GAFドメインのひとつに結合しているcGMPによって、アロステリックに刺激される。ホスホジエステラーゼ2の阻害剤は、記憶の獲得と強化を促進すると考えられる[10]。
ホスホジエステラーゼ3ファミリー
ホスホジエステラーゼ3Aと3Bに分類される。ホスホジエステラーゼ3阻害剤には、シロスタゾール、ミルリノン、アムリノンなどが循環器疾患に用いられる薬物が広く知られるが、中枢作用は比較的少ない。
ホスホジエステラーゼ４ファミリー
PDE4阻害剤であるrolipramなどは、抗うつ効果のみならず、学習・記憶を増強する報告がある[11], [12]。
ホスホジエステラーゼ5ファミリー
PDE5は、学習・記憶に関連しているという報告がある[13]。
ホスホジエステラーゼ6~8ファミリー
ホスホジエステラーゼ9ファミリー
PDE9阻害剤であるBAY73-6691が、アルツハイマー病治療に有効である可能性があり、研究が進められている[14]。また、他のPDE9阻害剤が、動物モデルにおける長期増強現象ならびに認知機能の改善効果があることが報告されている（Hendrix, 2005）。
ホスホジエステラーゼ10ファミリー
PDE10は中枢疾患治療のターゲットになりうる。PDE10阻害剤であるpapavarineは、統合失調症によって誘発される認知機能障害を改善する。その他、長期増強現象、ハンチントン病、にも関与している。
ホスホジエステラーゼ11ファミリー
最も新しく発見されたホスホジエステラーゼファミリーである。中枢作用についての詳細は、今のところ明らかになっていない。
参考文献
- ↑ Caffeine, International Occupational Safety and Health Information Centre (CIS)
- ↑ Caffeine (anhydrous). sigmaaldrich.com
- ↑ This is the pKa for protonated caffeine, given as a range of values included in Harry G. Brittain, Richard J. Prankerd (2007). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, volume 33: Critical Compilation of pKa Values for Pharmaceutical Substances. Academic Press. ISBN 0-12-260833-X.
- ↑ 引用エラー: 無効な
<ref>タグです。「ld50」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません - ↑
Smith, A. (2002).
Effects of caffeine on human behavior. Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association, 40(9), 1243-55. [PubMed:12204388] [WorldCat] [DOI] - ↑ American Psychiatric Association (2013) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Edition.
- ↑ Weinberg, BA; BK Bealer
The World of Caffeine. Routledge. ISBN 0-415-92722-6, 2001 - ↑
Cheung, W.Y. (1970).
Cyclic nucleotide phosphodiesterase. Advances in biochemical psychopharmacology, 3, 51-65. [PubMed:4331465] [WorldCat] - ↑
Reed, T.M., Repaske, D.R., Snyder, G.L., Greengard, P., & Vorhees, C.V. (2002).
Phosphodiesterase 1B knock-out mice exhibit exaggerated locomotor hyperactivity and DARPP-32 phosphorylation in response to dopamine agonists and display impaired spatial learning. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 22(12), 5188-97. [PubMed:12077213] [PMC] [WorldCat] - ↑
Rutten, K., Prickaerts, J., Hendrix, M., van der Staay, F.J., Sik, A., & Blokland, A. (2007).
Time-dependent involvement of cAMP and cGMP in consolidation of object memory: studies using selective phosphodiesterase type 2, 4 and 5 inhibitors. European journal of pharmacology, 558(1-3), 107-12. [PubMed:17207788] [WorldCat] [DOI] - ↑
Bian, H., Zhang, J., Wu, P., Varty, L.A., Jia, Y., Mayhood, T., ..., & Wang, P. (2004).
Differential type 4 cAMP-specific phosphodiesterase (PDE4) expression and functional sensitivity to PDE4 inhibitors among rats, monkeys and humans. Biochemical pharmacology, 68(11), 2229-36. [PubMed:15498513] [WorldCat] [DOI] - ↑
Kyoi, T., Kitazawa, S., Tajima, K., Zhang, X., & Ukai, Y. (2004).
Phosphodiesterase type IV inhibitors prevent ischemia-reperfusion-induced gastric injury in rats. Journal of pharmacological sciences, 95(3), 321-8. [PubMed:15272207] [WorldCat] [DOI] - ↑
Prickaerts, J., Sik, A., van der Staay, F.J., de Vente, J., & Blokland, A. (2005).
Dissociable effects of acetylcholinesterase inhibitors and phosphodiesterase type 5 inhibitors on object recognition memory: acquisition versus consolidation. Psychopharmacology, 177(4), 381-90. [PubMed:15630588] [WorldCat] [DOI] - ↑
Wunder, F., Tersteegen, A., Rebmann, A., Erb, C., Fahrig, T., & Hendrix, M. (2005).
Characterization of the first potent and selective PDE9 inhibitor using a cGMP reporter cell line. Molecular pharmacology, 68(6), 1775-81. [PubMed:16150925] [WorldCat] [DOI]