53
回編集
「アミロイドーシス」の版間の差分
細
編集の要約なし
Taisuketomita (トーク | 投稿記録) 細編集の要約なし |
Taisuketomita (トーク | 投稿記録) 細編集の要約なし |
||
| 3行目: | 3行目: | ||
同義語：アミロイドペプチド、amyloid peptide | 同義語：アミロイドペプチド、amyloid peptide | ||
アミロイドamyloidは[[wikipedia:ja:コンゴーレッド|コンゴーレッド]]染色でオレンジ色に染まり、[[wikipedia:ja:偏光顕微鏡|偏光顕微鏡]]で緑色偏光を呈し、[[wikipedia:ja:電子顕微鏡|電子顕微鏡]]観察下では7～15nmの繊維構造を呈する物質として定義される。多くの場合、前駆タンパクであるアミロイドタンパク質が折りたたみ障害を引き起こして重合し、[[wikipedia:ja:βシート|βシート]]構造に富む不溶性線維として蓄積・凝集している。 | |||
==アミロイドーシス== | ==アミロイドーシス== | ||
アミロイドが、組織間隙に沈着する疾患を[[wikipedia:ja:アミロイドーシス|アミロイドーシス]] amyloidosisと呼ぶ<ref><pubmed> 22664198 </pubmed></ref>。沈着部位や沈着量により臓器の機能不全が生じる。沈着するアミロイドタンパク質の種類や臓器によって特徴が見られ、特に大きく全身性アミロイドーシスと限局性アミロイドーシスに分類されている。 | |||
===全身性アミロイドーシス=== | ===全身性アミロイドーシス=== | ||
| 14行目: | 14行目: | ||
===限局性アミロイドーシス=== | ===限局性アミロイドーシス=== | ||
特定の臓器に限局して沈着を認める場合は限局性アミロイドーシスとなる。臓器に応じて分類され、脳アミロイドーシス、内分泌アミロイドーシス、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシスが知られている。 | 特定の臓器に限局して沈着を認める場合は限局性アミロイドーシスとなる。臓器に応じて分類され、脳アミロイドーシス、内分泌アミロイドーシス、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシスが知られている。 | ||
脳アミロイドーシスとしてはアルツハイマー病や脳血管アミロイドアンギオパチーで蓄積が見られるアミロイドβタンパク質の他、シスタチンCの遺伝子変異がアイスランド型遺伝性アミロイド性脳出血で見出されている。また[[wikipedia:ja:プリオン|プリオンタンパク質]]の蓄積、沈着はクロイツフェルト・ヤコブ病やゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群などのプリオン病患者脳で報告されている。またBRI2タンパク質の終止コドン近傍の遺伝子変異によって生じるアミロイドペプチドABri、ADanはそれぞれBritish型、Danish型家族性認知症患者脳において蓄積している。内分泌アミロイドーシスのアミロイドタンパク質としてはカルシトニン、アミリン、インスリン、心房ナトリウム利尿ペプチドが同定されており、主にこれらのホルモンを分泌する細胞由来の腫瘍内で蓄積・沈着が観察される。また皮膚アミロイドーシスとしてはケラチンが、限局性結節性アミロイドーシスはアミロイドALがアミロイドタンパク質として蓄積することが報告されている。 | |||
==アミロイドβタンパク質== | ==アミロイドβタンパク質== | ||
| 27行目: | 27行目: | ||
Aβ配列内にも多くのFAD変異が存在し、多くの場合はAβの凝集性に大きな影響を与える。Aβ配列のN末端側にある変異は、British変異（H677R（Aβ配列としてH6R））、Tottori変異（D678N（Aβ配列としてD7N））そしてItalian変異（A673V（Aβ配列としてA2V））である。British変異およびTottori変異は、いずれもAβアミロイド線維形成を亢進させる（Hori et al. 2007）。Italian変異については、βセクレターゼによる切断を亢進させると同時に凝集性を高める（Di Fede G et al. 2009）。一方、Aβ配列の中央部に位置する変異としては、Arctic変異（E693G（Aβ配列としてE22G））、Osaka変異（ΔE693（Aβ配列としてΔE22））、Iowa変異（D694N（Aβ配列としてD23N））が存在する。Dutch変異（E693Q（Aβ配列としてE22Q））はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に連鎖する変異として発見された（Van Broeckhoven et al. 1990）。Dutch変異、Arctic変異ともにin vitroでアミロイド線維形成能が高いこと（Murakami et al. 2002）が示されている。加えて、Arctic変異はAβ線維形成過程の中間段階で生じるプロトフィブリルの形成を亢進・安定化することが観察されている（Nilsberth C et al. 2001）。Osaka変異は、2008年に本邦より報告された比較的新しい変異である。興味深いことに、この変異をもつAβはアミロイド線維を形成せずオリゴマーの形で留まり、シナプス毒性を示す（Nishitsuji et al. 2009）。 | Aβ配列内にも多くのFAD変異が存在し、多くの場合はAβの凝集性に大きな影響を与える。Aβ配列のN末端側にある変異は、British変異（H677R（Aβ配列としてH6R））、Tottori変異（D678N（Aβ配列としてD7N））そしてItalian変異（A673V（Aβ配列としてA2V））である。British変異およびTottori変異は、いずれもAβアミロイド線維形成を亢進させる（Hori et al. 2007）。Italian変異については、βセクレターゼによる切断を亢進させると同時に凝集性を高める（Di Fede G et al. 2009）。一方、Aβ配列の中央部に位置する変異としては、Arctic変異（E693G（Aβ配列としてE22G））、Osaka変異（ΔE693（Aβ配列としてΔE22））、Iowa変異（D694N（Aβ配列としてD23N））が存在する。Dutch変異（E693Q（Aβ配列としてE22Q））はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に連鎖する変異として発見された（Van Broeckhoven et al. 1990）。Dutch変異、Arctic変異ともにin vitroでアミロイド線維形成能が高いこと（Murakami et al. 2002）が示されている。加えて、Arctic変異はAβ線維形成過程の中間段階で生じるプロトフィブリルの形成を亢進・安定化することが観察されている（Nilsberth C et al. 2001）。Osaka変異は、2008年に本邦より報告された比較的新しい変異である。興味深いことに、この変異をもつAβはアミロイド線維を形成せずオリゴマーの形で留まり、シナプス毒性を示す（Nishitsuji et al. 2009）。 | ||
== | ==アミロイドが示す物性と線維形成過程== | ||
各アミロイドタンパク質には一定の共通したアミノ酸配列や構造は見られないが、アミロイド線維になると共通してクロスβ構造と呼ばれる形態をとっている。これはアミロイド線維を構成するポリペプチド鎖が線維軸と垂直方向にβストランドとなり、かつ線維軸方向にβシート構造をとっているものである。このような構造をとる過程では、多くの場合正常なフォールディングをうけているアミロイドタンパク質が何らかの理由で一旦部分変性し、会合することが必要である。また線維形成過程はその鋳型となるシード（種、核）の形成を契機として急速に進んでいくことが示されている。すなわち、このシードの両端の末端にアミロイドタンパク質が結合して線維が伸長していくと考えられている。このようなシード依存性伸長反応モデルは、プリオンタンパク質が示す伝播能力とも関連していると考えられている。すなわち、一旦異常構造をとったタンパク質がシードとなり、別の個体におけるアミロイドタンパク質の構造及び性質を変化させていくというモデルである。またプリオンの感染性にはごく僅かなアミノ酸の違いに起因する「種の壁」が存在するが、この現象もシードの構造の違いによって説明できる。また最近ではAβなどアミロイドを形成しうるアミロイドタンパク質がいずれもプリオン様の伝播能力を示す可能性が推測されている。実際、酵母などにおいてはプリオン様タンパク性因子による形質転換が報告されており、タンパク質の構造に依存した形質の伝播様式として注目されている。 | 各アミロイドタンパク質には一定の共通したアミノ酸配列や構造は見られないが、アミロイド線維になると共通してクロスβ構造と呼ばれる形態をとっている。これはアミロイド線維を構成するポリペプチド鎖が線維軸と垂直方向にβストランドとなり、かつ線維軸方向にβシート構造をとっているものである。このような構造をとる過程では、多くの場合正常なフォールディングをうけているアミロイドタンパク質が何らかの理由で一旦部分変性し、会合することが必要である。また線維形成過程はその鋳型となるシード（種、核）の形成を契機として急速に進んでいくことが示されている。すなわち、このシードの両端の末端にアミロイドタンパク質が結合して線維が伸長していくと考えられている。このようなシード依存性伸長反応モデルは、プリオンタンパク質が示す伝播能力とも関連していると考えられている。すなわち、一旦異常構造をとったタンパク質がシードとなり、別の個体におけるアミロイドタンパク質の構造及び性質を変化させていくというモデルである。またプリオンの感染性にはごく僅かなアミノ酸の違いに起因する「種の壁」が存在するが、この現象もシードの構造の違いによって説明できる。また最近ではAβなどアミロイドを形成しうるアミロイドタンパク質がいずれもプリオン様の伝播能力を示す可能性が推測されている。実際、酵母などにおいてはプリオン様タンパク性因子による形質転換が報告されており、タンパク質の構造に依存した形質の伝播様式として注目されている。 | ||
==アミロイドによる細胞毒性== | |||
アミロイド線維が持つ細胞毒性はアミロイドーシスにおける臓器不全の基本的病態と言える。しかしアミロイドタンパク質のどのような構造、分子状態が毒性を発揮するのかについては未だ明確ではない。特にAβと家族性アルツハイマー病遺伝子変異がもたらす分子病態の解析から、アミロイド線維そのものではなく、その中間体となるオリゴマーに起因しているというオリゴマー仮説が提唱されている。またこのアミロイドタンパク質の凝集物がどのように細胞傷害を惹起しているか、という点については、脂質二重膜の障害、酸化的ストレスや小胞体ストレスの惹起、ミトコンドリア障害などが想定されている。興味深いことに、全く異なるアミロイドタンパク質であるAβとADanが蓄積するそれぞれのモデルマウスを、tauトランスジェニックマウスと交配するといずれもtau病理が亢進することが示され、少なくとも神経細胞に対するアミロイドが持つ細胞傷害プロセスには共通性があることが示唆された。すなわち、アミロイドタンパク質それぞれの蓄積・沈着様式によって最終的にもたらされる病態が異なる可能性が考えられている。 | アミロイド線維が持つ細胞毒性はアミロイドーシスにおける臓器不全の基本的病態と言える。しかしアミロイドタンパク質のどのような構造、分子状態が毒性を発揮するのかについては未だ明確ではない。特にAβと家族性アルツハイマー病遺伝子変異がもたらす分子病態の解析から、アミロイド線維そのものではなく、その中間体となるオリゴマーに起因しているというオリゴマー仮説が提唱されている。またこのアミロイドタンパク質の凝集物がどのように細胞傷害を惹起しているか、という点については、脂質二重膜の障害、酸化的ストレスや小胞体ストレスの惹起、ミトコンドリア障害などが想定されている。興味深いことに、全く異なるアミロイドタンパク質であるAβとADanが蓄積するそれぞれのモデルマウスを、tauトランスジェニックマウスと交配するといずれもtau病理が亢進することが示され、少なくとも神経細胞に対するアミロイドが持つ細胞傷害プロセスには共通性があることが示唆された。すなわち、アミロイドタンパク質それぞれの蓄積・沈着様式によって最終的にもたらされる病態が異なる可能性が考えられている。 | ||
==参考文献== | |||
<references/> | <references/> | ||