カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ

英：Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase、英略語：CaMK 同義語：カルシウムカルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素、CaMキナーゼ、Ca²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ

　　カルシウムカルモジュリン依存性蛋白質キナーゼ(Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase)は、細胞内カルシウム濃度が上昇した際にカルシウムカルモジュリン複合体の直接結合により活性化される、セリン／スレオニンキナーゼである。複数の基質をリン酸化する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性蛋白質キナーゼと、特定の基質を標的とするMLCK、eEF-2キナーゼなどが存在する。前者には、CaMKI、CaMKII、CaMKIVサブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。

Calcium/calmodulin dependent protein kinase II association domain
CaMKII自己会合ドメインの結晶構造。
Identifiers
Symbol	CaMKII_AD
Pfam	PF08332
InterPro	IPR013543
Available protein structures: Pfam structures PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum structure summary

歴史

　　1968年に骨格筋においてcAMPによるグリコーゲンの分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、cAMPやcGMP、Ca²⁺といったセカンドメッセンジャーが細胞機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった。Ca²⁺によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、ホスホリラーゼキナーゼやミオシン軽鎖キナーゼである。脳研究では、シナプトソーム膜（synaptosomal membrane) のCa²⁺依存的なリン酸化においてカルモジュリンが必要であることが報告されたのち、1980年代初頭にトリプトファンハイドロキシラーゼやsynapsinIを基質として、Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinaseII (CaMKII)が同定され、複数のグループにより精製分離された。また、CaMKIは、synapsinIのCaMKIIリン酸化部位とは異なるサイトをリン酸化する酵素として、同定・分離された。次いで1989年に、小脳顆粒細胞に豊富に存在する新たなCaMKとしてCaMKIVが報告された。これらの、カルシウムカルモジュリン依存性蛋白質キナーゼ活性は、多組織に比べ脳において活性が高いことが示され、その後脳機能における研究が著しく展開され、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。

分類

　　タンパク質リン酸化酵素は、特定の基質を標的とする”dedicated kinase”と、幅広い基質選択性を有した、”multifunctional kinase”に分類される。Ca2+/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性蛋白質キナーゼも、前者であるMLCK、eEF-2キナーゼ（CaMKIII)などと、後者の多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVに分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能と考えられ、その結果様々な神経細胞機能発揮において多彩な細胞機能修飾能を発揮できる。</ref>

多機能性CaMKの構造と活性化機構

　　各酵素について以下に記すが、いずれのCaMKも、カルシウムカルモジュリン複合体の非存在下では、自己抑制ドメイン（autoinhibitory domain)により自己抑制されており、活性化にはカルシウムカルモジュリン複合体の結合が必要である。カルシウムカルモジュリン複合体に加えて更にリン酸化による制御を受けることが知られている。

CaMKII

　　哺乳類のCaMKIIは、4つの遺伝子（α β γ δ）によりコードされ、スプライスバリアントを含めると、20以上のアイソフォームによって構成される。