「ミエリン関連糖タンパク質」の版間の差分

提供：脳科学辞典
ナビゲーションに移動 検索に移動
細編集の要約なし
細編集の要約なし
14行目: 14行目:
<ミエリンインヒビターとしての論争>
<ミエリンインヒビターとしての論争>


ノックアウトマウスの報告とほぼ同じ頃に驚くべき報告が行われた。Martin Schwabらは彼らの長年の研究からミエリンに神経の成長を抑制する分子が存在すると考え、ミエリンアソシエイティドインヒビターとしてその単離を試みていた。１９９４年に２つのグループから実はMAGがそのミエリンインヒビターではないかという報告がされたのである。一つはモントリオールのAlbert Aguayoの流れを汲むSam Davidのグループとミエリン研究グループの共同研究であり、もう一つはニューヨークのMarie Filbinのグループである。どちらも、in vitroのデータをもとにしたものであり、データとしてはソリッドなものであった。それに対して、SchwabのグループはMAGノックアウトマウスを作ったグループと共同で、ノックアウトマウスのミエリンでもまだインヒビターの活性があることから、ミエリンインヒビターはMAGではないという反論のペーパーをすぐさまだした。
ノックアウトマウスの報告とほぼ同じ頃に驚くべき報告が行われた。Martin Schwabらは彼らの長年の研究からミエリンに神経の成長を抑制する分子が存在すると考え、ミエリンアソシエイティドインヒビターとしてその単離を試みていた。１９９４年に２つのグループから実はMAGがそのミエリンインヒビターではないかという報告がされたのである<ref><pubmed>7524558</pubmed></ref><ref><pubmed>7522484</pubmed></ref>。一つはモントリオールのAlbert Aguayoの流れを汲むSam Davidのグループとミエリン研究グループの共同研究であり、もう一つはニューヨークのMarie Filbinのグループである。どちらも、in vitroのデータをもとにしたものであり、データとしてはソリッドなものであった。それに対して、SchwabのグループはMAGノックアウトマウスを作ったグループと共同で、ノックアウトマウスのミエリンでもまだインヒビターの活性があることから、ミエリンインヒビターはMAGではないという反論のペーパーをすぐさまだした<ref><pubmed>8845160</pubmed></ref>。
それに対して、Sam Davidのグループは地道に反論のペーパーをだしていき、また、Marie FilbinのグループもMAGの神経成長抑制の活性についての解析のペーパーをだしていった。そうこうしているうちに、Schwabと一緒にペーパーを書いていたMAGノックアウトマウスを作製したグループもSchwabを抜きに、MAGノックアウトマウスでは神経再生の促進がみられるというペーパーをだし、実はMAGもミエリンインヒビターの一つではないかということを示唆していた。
それに対して、Sam Davidのグループは地道に反論のペーパーをだしていき、また、Marie FilbinのグループもMAGの神経成長抑制の活性についての解析のペーパーをだしていった。そうこうしているうちに、Schwabと一緒にペーパーを書いていたMAGノックアウトマウスを作製したグループもSchwabを抜きに、MAGノックアウトマウスでは神経再生の促進がみられるというペーパーをだし、実はMAGもミエリンインヒビターの一つではないかということを示唆していた<ref><pubmed>8663987</pubmed></ref>。


<実はNogoレセプターのリガンドだった>
<実はNogoレセプターのリガンドだった>


Schwabのグループはその後も地道に生化学的に彼らのミエリンインヒビターの精製と同定を進めていた。その彼らの発表した部分アミノ酸配列をもとに２０００年に３つのグループがこの分子の同定を発表し、Nogoと呼ばれたこの分子はMAGとは異なるものであった。その後、２００１年にNogoのクローニングを行った３つのグループの一つであるSteven StrittmatterのグループによってNogoレセプターが同定された。その後、２００２年に再び驚くべき報告がなされた。StrittmatterのグループとFilbinのグループが実はMAGもNogoレセプターのリガンドであることを明らかにしたのである。
Schwabのグループはその後も地道に生化学的に彼らのミエリンインヒビターの精製と同定を進めていた。その彼らの発表した部分アミノ酸配列をもとに２０００年に３つのグループがこの分子の同定を発表し、Nogoと呼ばれたこの分子はMAGとは異なるものであった。その後、２００１年にNogoのクローニングを行った３つのグループの一つであるSteven StrittmatterのグループによってNogoレセプターが同定された。その後、２００２年に再び驚くべき報告がなされた。StrittmatterのグループとFilbinのグループが実はMAGもNogoレセプターのリガンドであることを明らかにしたのである<ref><pubmed>12160746</pubmed></ref><ref><pubmed>12089450</pubmed></ref>。
また、山下のグループはMAGの神経成長阻害の活性はp75を介しておこることを示していたが、その数ヶ月後にNogoレセプターはp75と結合しMAGを含むNogoリガンドはp75を通じて神経成長阻害を示すことが別の２つのグループによって明らかにされた。つまり、ミエリンアソシエイティドインヒビターには幾つかのものがあり、MAGもその一つで、Nogoレセプターとp75を介して神経成長を抑制するということである。Nogoを含むミエリンインヒビターについてはその項を参照されたい。
また、山下のグループはMAGの神経成長阻害の活性はp75を介しておこることを示していたが、その数ヶ月後にNogoレセプターはp75と結合しMAGを含むNogoリガンドはp75を通じて神経成長阻害を示すことが別の２つのグループによって明らかにされた<ref><pubmed>12426574</pubmed></ref><ref><pubmed>12422217</pubmed></ref>。つまり、ミエリンアソシエイティドインヒビターには幾つかのものがあり、MAGもその一つで、Nogoレセプターとp75を介して神経成長を抑制するということである。Nogoを含むミエリンインヒビターについてはその項を参照されたい。


<疾患との関係>
<疾患との関係>


MAGに対する抗体（特にIgM）は末梢性のニューロパチーに関与していることが知られている。これはMAGに抗原性の高い糖鎖が付着していることによるのかもしれない。抗体の存在は病態のマーカーともなりうるし、また、治療の対象ともなると考えられる。
MAGに対する抗体（特にIgM）は末梢性のニューロパチーに関与していることが知られている<ref><pubmed>20842571</pubmed></ref>。これはMAGに抗原性の高い糖鎖が付着していることによるのかもしれない。抗体の存在は病態のマーカーともなりうるし、また、治療の対象ともなると考えられる。


同義語：
同義語：


重要な関連語：Nogo、Nogoレセプター
重要な関連語：Nogo、Nogoレセプター
<references/>


（執筆者：櫻井武、担当編集委員：岡野栄之）
（執筆者：櫻井武、担当編集委員：岡野栄之）

2012年2月12日 (日) 16:58時点における版

MAG: Myelin associated glycoprotein

<分子について>

MAGは、分子量約100kDaの中枢、末梢の両方のミエリン画分に存在する膜糖タンパク質である。ミエリン蛋白の中では比較的マイナーな蛋白であるが、ミエリンに存在する炭水化物の約３０％を成す。L２／HNK−１抗体で認識される抗原構造を有する糖鎖を持つ。細胞外領域は５つのイムノグロブリンドメインからなり、膜貫通領域そして細胞内領域を持つ。スプライシングによるアイソフォームが存在し、主にLフォームとSフォームからなるが、糖付加の違いによる更なるアイソフォームも存在する。中枢では発生段階ではLフォームがメジャーであるが、末梢ではSフォームがメジャーである。アダルトにおいてはSフォームが中枢、末梢の両者でメジャーである[1]。 MAGは別名Siglec-4とも呼ばれSIGLECファミリーに属するシアル酸に結合する活性を有する蛋白質である事も明らかにされた[2]。In vitroの活性からMAGは細胞接着因子であることが明らかにされ、また、その局在がシュワン細胞がミエリン形成を開始する際の神経の軸索に接する部分の突起の所にみられることから、ミエリン形成におけるアクソンーグリア相互作用に関与する重要な分子であることが予想されていた[3][4]。 梅森らは、チロシンキナーゼのc−fynがL-MAGに結合していて、ミエリン形成の初期にチロシンのリン酸化がみられること及び、L-MAGをクロスリンクすることによってc-fynが活性化されることを報告し、MAGとfynがミエリン形成に重要であることを示唆していた[5]。

<遺伝子クローニングからノックアウトマウスの作製へ>

１９８７年に３つのグループが遺伝子クローニングを行った。日本でも宮武らのグループがヒトのMAG遺伝子のクローニングを報告した。 １９９４年にノックアウトマウスが２つのグループによって報告され、in vitroの結果から予測されたようなドラスティックな異常はみられず、ミエリン形成がほとんど正常におこっていたことから、研究者を非常にがっかりさせた。しかしながら、脱髄のあとの回復が遅れていたことから、MAGはおそらく神経再生においてのミエリン形成に関与しているのではないかと考えられた[6][7]。また、MAGノックアウトマウスにおいては別の分子がその機能をコンペンセイトしているのではないかと考えられた。事実、MAGとガラクト脂質合成酵素のダブルノックアウトマウスではパラノードとノードの形成はおこるものの、その構造の維持がおこらないことから、MAGはこのようなミエリン化された神経の構造の維持に重要であると考えられている[8]。

<ミエリンインヒビターとしての論争>

ノックアウトマウスの報告とほぼ同じ頃に驚くべき報告が行われた。Martin Schwabらは彼らの長年の研究からミエリンに神経の成長を抑制する分子が存在すると考え、ミエリンアソシエイティドインヒビターとしてその単離を試みていた。１９９４年に２つのグループから実はMAGがそのミエリンインヒビターではないかという報告がされたのである[9][10]。一つはモントリオールのAlbert Aguayoの流れを汲むSam Davidのグループとミエリン研究グループの共同研究であり、もう一つはニューヨークのMarie Filbinのグループである。どちらも、in vitroのデータをもとにしたものであり、データとしてはソリッドなものであった。それに対して、SchwabのグループはMAGノックアウトマウスを作ったグループと共同で、ノックアウトマウスのミエリンでもまだインヒビターの活性があることから、ミエリンインヒビターはMAGではないという反論のペーパーをすぐさまだした[11]。 それに対して、Sam Davidのグループは地道に反論のペーパーをだしていき、また、Marie FilbinのグループもMAGの神経成長抑制の活性についての解析のペーパーをだしていった。そうこうしているうちに、Schwabと一緒にペーパーを書いていたMAGノックアウトマウスを作製したグループもSchwabを抜きに、MAGノックアウトマウスでは神経再生の促進がみられるというペーパーをだし、実はMAGもミエリンインヒビターの一つではないかということを示唆していた[12]。

<実はNogoレセプターのリガンドだった>

Schwabのグループはその後も地道に生化学的に彼らのミエリンインヒビターの精製と同定を進めていた。その彼らの発表した部分アミノ酸配列をもとに２０００年に３つのグループがこの分子の同定を発表し、Nogoと呼ばれたこの分子はMAGとは異なるものであった。その後、２００１年にNogoのクローニングを行った３つのグループの一つであるSteven StrittmatterのグループによってNogoレセプターが同定された。その後、２００２年に再び驚くべき報告がなされた。StrittmatterのグループとFilbinのグループが実はMAGもNogoレセプターのリガンドであることを明らかにしたのである[13][14]。 また、山下のグループはMAGの神経成長阻害の活性はp75を介しておこることを示していたが、その数ヶ月後にNogoレセプターはp75と結合しMAGを含むNogoリガンドはp75を通じて神経成長阻害を示すことが別の２つのグループによって明らかにされた[15][16]。つまり、ミエリンアソシエイティドインヒビターには幾つかのものがあり、MAGもその一つで、Nogoレセプターとp75を介して神経成長を抑制するということである。Nogoを含むミエリンインヒビターについてはその項を参照されたい。

<疾患との関係>

MAGに対する抗体（特にIgM）は末梢性のニューロパチーに関与していることが知られている[17]。これはMAGに抗原性の高い糖鎖が付着していることによるのかもしれない。抗体の存在は病態のマーカーともなりうるし、また、治療の対象ともなると考えられる。

同義語：

重要な関連語：Nogo、Nogoレセプター

  1. ↑ Pedraza, L., Frey, A.B., Hempstead, B.L., Colman, D.R., & Salzer, J.L. (1991).
    Differential expression of MAG isoforms during development. Journal of neuroscience research, 29(2), 141-8. [PubMed:1716323] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Crocker, P.R. (2002).
    Siglecs: sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins in cell-cell interactions and signalling. Current opinion in structural biology, 12(5), 609-15. [PubMed:12464312] [WorldCat]
  3. ↑ Schachner, M., & Bartsch, U. (2000).
    Multiple functions of the myelin-associated glycoprotein MAG (siglec-4a) in formation and maintenance of myelin. Glia, 29(2), 154-65. [PubMed:10625334] [WorldCat]
  4. ↑ Resource not found in PubMed.
  5. ↑ Umemori, H., Sato, S., Yagi, T., Aizawa, S., & Yamamoto, T. (1994).
    Initial events of myelination involve Fyn tyrosine kinase signalling. Nature, 367(6463), 572-6. [PubMed:7509042] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Montag, D., Giese, K.P., Bartsch, U., Martini, R., Lang, Y., Blüthmann, H., ..., & Nave, K.A. (1994).
    Mice deficient for the myelin-associated glycoprotein show subtle abnormalities in myelin. Neuron, 13(1), 229-46. [PubMed:7519026] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Li, C., Tropak, M.B., Gerlai, R., Clapoff, S., Abramow-Newerly, W., Trapp, B., ..., & Roder, J. (1994).
    Myelination in the absence of myelin-associated glycoprotein. Nature, 369(6483), 747-50. [PubMed:7516497] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Marcus, J., Dupree, J.L., & Popko, B. (2002).
    Myelin-associated glycoprotein and myelin galactolipids stabilize developing axo-glial interactions. The Journal of cell biology, 156(3), 567-77. [PubMed:11827985] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ McKerracher, L., David, S., Jackson, D.L., Kottis, V., Dunn, R.J., & Braun, P.E. (1994).
    Identification of myelin-associated glycoprotein as a major myelin-derived inhibitor of neurite growth. Neuron, 13(4), 805-11. [PubMed:7524558] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Mukhopadhyay, G., Doherty, P., Walsh, F.S., Crocker, P.R., & Filbin, M.T. (1994).
    A novel role for myelin-associated glycoprotein as an inhibitor of axonal regeneration. Neuron, 13(3), 757-67. [PubMed:7522484] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Bartsch, U., Bandtlow, C.E., Schnell, L., Bartsch, S., Spillmann, A.A., Rubin, B.P., ..., & Schachner, M. (1995).
    Lack of evidence that myelin-associated glycoprotein is a major inhibitor of axonal regeneration in the CNS. Neuron, 15(6), 1375-81. [PubMed:8845160] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Schäfer, M., Fruttiger, M., Montag, D., Schachner, M., & Martini, R. (1996).
    Disruption of the gene for the myelin-associated glycoprotein improves axonal regrowth along myelin in C57BL/Wlds mice. Neuron, 16(6), 1107-13. [PubMed:8663987] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Domeniconi, M., Cao, Z., Spencer, T., Sivasankaran, R., Wang, K., Nikulina, E., ..., & Filbin, M. (2002).
    Myelin-associated glycoprotein interacts with the Nogo66 receptor to inhibit neurite outgrowth. Neuron, 35(2), 283-90. [PubMed:12160746] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Liu, B.P., Fournier, A., GrandPré, T., & Strittmatter, S.M. (2002).
    Myelin-associated glycoprotein as a functional ligand for the Nogo-66 receptor. Science (New York, N.Y.), 297(5584), 1190-3. [PubMed:12089450] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Wong, S.T., Henley, J.R., Kanning, K.C., Huang, K.H., Bothwell, M., & Poo, M.M. (2002).
    A p75(NTR) and Nogo receptor complex mediates repulsive signaling by myelin-associated glycoprotein. Nature neuroscience, 5(12), 1302-8. [PubMed:12426574] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Wang, K.C., Kim, J.A., Sivasankaran, R., Segal, R., & He, Z. (2002).
    P75 interacts with the Nogo receptor as a co-receptor for Nogo, MAG and OMgp. Nature, 420(6911), 74-8. [PubMed:12422217] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Dalakas, M.C. (2010).
    Pathogenesis and Treatment of Anti-MAG Neuropathy. Current treatment options in neurology, 12(2), 71-83. [PubMed:20842571] [WorldCat] [DOI]

（執筆者：櫻井武、担当編集委員：岡野栄之）

「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=ミエリン関連糖タンパク質&oldid=2457」から取得