「カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年5月3日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>

{{box|text=　カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、細胞内[[カルシウム]]濃度が上昇した際にカルシウム[[カルモジュリン]]複合体の直接結合により活性化される、[[セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素]]である。複数の基質を[[リン酸化]]する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とする[[MLCK]]、[[eEF-2]]キナーゼなどが存在する。前者には、[[CaMKI]]、[[CaMKII]]、[[CaMKIV]]サブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、[[シナプス可塑性]]や[[遺伝子発現]]制御、[[細胞骨格]]制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。}}

　1968年に[[wj:骨格筋|骨格筋]]においてcAMPによる[[wj:グリコーゲン|グリコーゲン]]の分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、[[cAMP]]や[[cGMP]]、Ca²⁺といった[[セカンドメッセンジャー]]が[[細胞]]機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった<ref><PubMed> 22932</pubmed></ref><ref><PubMed>6312325</pubmed></ref>。Ca²⁺によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、[[ホスホリラーゼキナーゼ]]や[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] (myosin light chain kinase, MLCK)である。脳内における最初のCaMKII活性の報告は、[[シナプトソーム]]膜のCa²⁺依存的なリン酸化において、[[カルモジュリン]]が必要であるとの報告にさかのぼる<ref><PubMed> 628428</pubmed></ref>。

　哺乳類のCaMKIIは、4つの遺伝子（CAMK2A (&alpha;サブユニット), CAMK2B (&beta;サブユニット), CAMK2G (&gamma;サブユニット), CAMK2D (&delta;サブユニット)）によりコードされ、スプライスバリアントを含めると、40以上のアイソフォームによって構成される。基本構造として、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、調節ドメイン（自己抑制ドメインとCa²⁺/カルモジュリン結合ドメインから構成）、C末端の多量体形成を担う自己会合ドメインを有する。[[ホロエンザイム]]は自己会合ドメインを介した会合により典型的には12量体を形成するとされる。自己抑制状態では、キナーゼドメイン内基質結合ポケットに自己抑制ドメインが偽基質として結合しており、Ca²⁺/カルモジュリンが隣接する領域に結合し自己抑制が解除されるとリン酸化能を発揮する<ref name=ref21884935><PubMed>21884935</pubmed></ref><ref><PubMed>23632248</pubmed></ref>。これに伴い、調節ドメイン内の[[スレオニン]]残基（CaMKII&alpha; のT286)が自己リン酸化されると、自己抑制が生じなくなり、Ca²⁺/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を有する能力（autonomy)を発揮する。また、T286のリン酸化に伴いCaMに対する親和性が亢進する、CaM trappingという現象が知られ<ref><PubMed>1317063</pubmed></ref>、autonomyとともに、in vitroおよび培養細胞内<ref><PubMed>23602566</pubmed></ref>において計測される、非線形的な酵素活性化に寄与すると考えられている。特に、autonomyの状態に移行するかどうかは、Ca²⁺上昇の周波数に依存しており<ref><PubMed>9422695</pubmed></ref>、後述するLTPなどのシナプス可塑性発揮において重要な性質とされる。

　哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (&alpha;サブユニット), PNCK (&beta;サブユニット), CAMK1G (&gamma;サブユニット), CAMK1D (&delta;サブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa²⁺/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa²⁺/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、キナーゼドメインactivation loop内に存在するスレオニン残基が上流キナーゼである[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]]([[Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase]], [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa²⁺/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。また、CaMKIVはCaMKKによるリン酸化を受けると、Ca²⁺/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を発揮することが知られている<ref><PubMed>15262966</pubmed></ref>。