「サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5」の版間の差分

[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>

''Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University''<br>

DOI XXXX/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日

　サイクリン依存性キナーゼは細胞周期を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、G1期になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、S期になるとユビキチン-プロテアソーム系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合してM期の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。

 

 

　Cdk5はサイクリンD，Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35(CdkR1)またはp39(Cdk5R2)と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により細胞膜にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。

 

 

 

 

 

 

|+表1．Cdk5の主な基質

| Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)

| Tang et al. (1995)

| style="text-align:center" colspan="3" | '''細胞骨格制御'''

| APP

| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)

| Pak1

| Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)

| Nudel

| Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)

| Tau

| Patrick et al. (1999)<ref name=ref4 />

| Neurofilaments

| Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)

| Cables

| Smith and Tsai (2002)

| MAP1b

| Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)

| WAVE1

| Kim et al. (2006)

| CRMP2

| Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)

| Rb

| Lee et al. (2007)

| MEF2

| Gong et al. (2003)

| Bcl-2

| Cheung et al. (2008)<ref name=ref7 />

| β-Catenin

| Smith et al. (2001)

| Src

| Smith and Tsai （2002）

| NMDA receptor NR2A

| Li et al. (2001)

| TrkB

| Cheung et al. (2007)

| STAT3

| Fu et al. (2004)

| P/Q type Ca channels

| Intracellular loop domains II, III  

| Tomizawa et al. (2002)

| DARPP32

| Bibb et al. (2003)

| Synapsin-1

| Fischer et al. (1997)

| Munc-18

| Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)

| PSD-95

| Morabito et al. (2004)

| Amphyphysin-1

| Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)

| ErbB

| Fu et al. (2001)

| Ephexin-1

| Fu et al. (2007)

| α-chimerin

| Qi et al. (2004)

| MEK1

| Sharma et al. (2002)

| Doublecortin

| Tanaka et al (2004)

| JUNK3

| Li et al. (2002)

| Presinilin 1

| Cruz et al. (2004)

| PPARγ

| Choi et al. (2010)<ref name=ref10 />

| Parkin

| Avraham et al. (2007)

| Prx2

| Qu et al. (2007)

| Huntingtin

| Luo et al. (2005)<ref name=ref6 />, Anne et al. (2007)