脳科学辞典

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ニューレグリン (ソースを閲覧)

2014年7月24日 (木) 10:08時点における版

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英：Neuregulin、英略語：NRG
<div align="right"> 
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0183819 那波 宏之]</font>（初版）<br>
''新潟大学 脳研究所 基礎神経科学部門 分子神経生物学分野''<br>
<font size="+1">森 大輔</font>（改訂第2版）<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2011年10月26日　原稿完成日：2014年XX月XX日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
</div>


　ニューレグリンとは　上皮成長因子（Epidermal Growth Factor；EGF）様の活性ドメインを有する蛋白質で、細胞の増殖、成長、分化に影響を発揮する。
{{PBB|geneid=3084}}
{{PBB|geneid=9542}}
{{PBB|geneid=10718}}
{{PBB|geneid=145957}}


== 分布  ==
英：Neuregulin、英略語：NRG


　ErbB4分子は、おもに[[小脳]]プルキンエ細胞をふくむ[[GABA]]神経細胞に多量に発現しているとともに、[[視床下部]][[アストロサイト]]や[[錐体細胞]]にも発現が確認される。
{{box|text=
　ニューレグリンは、[[Neu]]/[[Her2]]/[[ErbB2]]受容体に相互作用して、その[[チロシンリン酸化]]を増大させる44kDaの糖タンパク質として最初に同定された。その後、これらの配列に高い相同性を持つ遺伝子スクリーニングが行われ、現在までに、[[NRG1]]、[[NRG2]]、[[NRG3]]、[[NRG4]]の各遺伝子が単離されている。これらのニューレグリンファミリーは、いずれも[[上皮成長因子]]（[[EGF]]）様ドメインを遺伝子内に有しており、成熟型のニューレグリンは[[上皮成長因子受容体]]（[[EGFR]]）/[[Her]]/[[ErbB]]受容体を活性化するリガンドとして機能する。ニューレグリンによるこれらの受容体の活性化は、中枢神経系のみならずさまざまな器官や組織において、個体の[[wikipedia:ja:発生|発生]]や[[wikipedia:ja:成長|成長]]、[[wikipedia:ja:維持|維持]]に重要な役割を担っている。成体においてもその機能は重要であり、ニューレグリン遺伝子の調節不全は、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]など[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|悪性腫瘍]]の形成、[[統合失調症]]や[[双極性障害]]のような[[精神神経疾患]]の発症など多くの病態に関与すると言われている。
}}


== 生合成 ==
== サブタイプ ==


　通常、膜結合型の大きな[[前駆体分子]]として合成され、[[細胞膜]]表面にアンカーしている。[[神経伝達]]や細胞損傷、細胞ストレスなどの刺激に反応して、細胞は[[ADAM]]などの膜結合型[[メタロプロテアーゼ]]が活性化し、NRG前駆体の細胞外ドメインを切断（シェデイング）して、その活性ドメインを放出する。多くの場合、このシェデイングが活性発揮の律速となっている。
　ニューレグリン1-4は、細胞内で前駆体型として産生される。そのほとんどが[[wikipedia:ja:I型膜貫通タンパク質|I型膜貫通タンパク質]]の構造をとっている。ニューレグリンファミリーの各遺伝子産物には、非常に多くのアイソフォームが存在するが、全てのアイソフォームはEGF様ドメインを有している。特に解析の進んでいるニューレグリン1(NRG1)について、これまでプロモーターの違いによって1型-6型のアイソフォームが存在している。さらにこれらのアイソフォームは、多様なスプライシングを受けるために、結果として非常に多くのアイソフォームが形成される（詳細は後述）。このため、ニューレグリン1は、その発見および研究背景の違いから、[[neu differentiation factor]]（[[NDF]]）、[[heregulin]]（Her）、[[glia growth factor]]（[[GGF]]）、[[acetylcholine receptor inducing activity]]（[[ARIA]]）、[[breast cancer cell differentiation factor p45]]（[[p45]]）などの別称を有することとなっている。


<br>
== 構造==


== 構造  ==
　先述の通り、ニューレグリン1には多数のアイソフォームが存在することが報告されている。ニューレグリン1には6種類の異なる[[プロモーター]]と、Ｎ末端側のアミノ酸配列領域を持つアイソフォームが存在する。ニューレグリン1の3型は[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]に富んだ領域を持ち、2回膜貫通型の膜タンパク質である。それ以外のニューレグリン1、およびニューレグリン2，3，4は[[免疫グロブリンスーパーファミリー|Igドメイン]]を持ち、1回膜貫通型の膜タンパク質である。全てのニューレグリンはEGF様ドメインを有しているが、このドメインのアミノ酸配列の違いからα型とβ型が存在している。さらにEGF様ドメインから膜貫通ドメイン間の配列の違いや細胞内ドメインの構造の違いにより多様なアイソフォームを形成している。


　その活性中心部は、約５０－６０アミノ酸からなる構造を呈し、6つの[[システイン]]が3つの[[ジスルフィド結合]]し、2つの[[ベータシート]]構造を形成している。
　ニューレグリン前駆体は[[小胞体]]膜を起点として、[[ゴルジ体]]を経過して細胞内輸送され、通常は[[細胞膜]]表面に繋留されている。しかし、多くの分泌因子に特徴的な膜輸送のシグナル配列は、2型ニューレグリン1以外には存在していないため、前駆体型ニューレグリンの細胞内輸送機構とプロセッシング機構には不明な点が多い。細胞膜表面のニューレグリンは、細胞外刺激に反応して、[[ADAM19]]、[[TACE]]、[[BACE]]などの[[メタロプロテアーゼ]]によって剪断（プロセッシング）され、EGF様ドメインを有する細胞外領域が、細胞外へと分泌されて、Her/ErbBシグナルを活性化する。残りの細胞内領域は核に入り、特定の遺伝子の[[転写因子]]として機能することが報告されている。


== サブタイプ ==
== 分布 ==


　最初に見つけられた分子、ニューレグリン１（NRG1）は、その歴史的経緯の違いから、neu differentiation factor (NDF), heregulin (Her), glia growth factor (GGF), ARIA (acetylcholine receptor inducing activity)などの別称を有する。 現在、NRGファミリーはNRG1-4に加えて、Tomoregulin-2 (TEFF2)やChondroitin sulfate proteoglycan 5 (CSPG5) (TEFF2)も同様の活性型EGF様ドメインを持つことから、それぞれNRG5, NRG6とも呼ばれる。
　ニューレグリンファミリーの[[wikipedia:ja:メッセンジャーRNA|メッセンジャーRNA]]の発現分布については、発生中のマウスを中心として解析されている。一方、タンパク質レベルの発現解析も行われているが、アイソフォームの多様性の問題があり、未知の点が多い。それに対して、ニューレグリンの受容体となる[[ErbB3]]や[[ErbB4]]の発現パターンについてはよく知られており、最近の報告では、[[抑制性]]の[[GABA作動性ニューロン]]においても強く発現していることがわかっている。


== 受容体  ==
　[http://mouse.brain-map.org/brain/Nrg1.html?ispopup=1 ニューレグリン1]は、発生過程で神経系およびその他の器官でも幅広く発現している（表1）。成体においても、[[中枢神経系]]、[[末梢神経系]]、[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[wikipedia:ja:消化器官|消化器官]]など幅広く発現している。中枢神経系においては、[[海馬]]、とくに[[CA2]]、[[CA3]]領域、[[白質]]の神経細胞、[[大脳皮質]]の3層、5層、[[脳幹]]、[[小脳]]、特に[[プルキンエ細胞]]において強く発現している<ref name="ref6"><pubmed>15219675</pubmed></ref>。


　これらのNRG分子は、[[上皮成長因子受容体]]ファミリー分子（ErbB1―4）に、おのおの異なる親和性で結合する。ErbB1－4は共通した構造をもち、細胞外領域（リガンド結合部、2量体結合部）、細胞膜貫通領域、細胞内領域（[[チロシンキナーゼ]]酵素部）からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、2量体を形成しやすくなる。通常、2量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域を[[リン酸化]]する。表1にあるようにErbB分子は、多くの組み合わせで2量体を形成するが、ホモ２量体でない限り、リガンド結合ErbB分子とシグナル伝達ErbB分子は、異なるかもしれないことに注意しなくてはならない。
{| cellspacing="1" cellpadding="1" border="1"
 
|+ '''表1. ErbBファミリーの各受容体のリガンド分子とその下流シグナル'''
<br>
|-
 
|
<br>
| style="text-align:center" colspan="3" | NRG1 1型
 
| style="text-align:center" colspan="3" | NRG1 2型
<br>
| style="text-align:center" colspan="3" | NRG1 3型
 
| style="text-align:center" colspan="3" | ErbB3
{| width="500" cellspacing="1" cellpadding="1" border="1"
| style="text-align:center" colspan="3" | ErbB4
|+ 表1. ErbBファミリーの各受容体のリガンド分子とその下流シグナル  
|-
| マウス胚
| 12日胚
| 15日胚
| 18日胚
| 12日胚
| 15日胚
| 18日胚
| 12日胚
| 15日胚
| 18日胚
| 12日胚
| 15日胚
| 18日胚
| 12日胚
| 15日胚
| 18日胚
|-
| 終脳
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|-
| 脳室帯
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
| −
| ＋＋
| ＋＋
| −
| −
| −
| −
| −
| ＋＋
|-
| 皮質
| −
| −
| −
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋＋
| ＋＋
| −
| −
| −
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
|-
| 海馬
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| ＋＋
| /
| /
| −
| /
| /
| ＋＋
|-
| 嗅脳
| /
| /
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
| /
| ＋
| ＋
| −
| −
| ＋
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
|-
| 線条体
| /
| −
| −
| /
| ＋
| ＋＋
| /
| ＋
| ＋＋
| /
| −
| −
| /
| ＋＋
| ＋
|-
| 前障
| /
| /
| −
| /
| /
| ＋＋
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| ＋＋
|-
| 中脳
| −
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋＋
| ＋
| ＋＋
| ＋
| −
| −
| ＋
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
|-
| 小脳
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|-
| 皮質
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| ＋＋
|-
| 髄
| /
| /
| −
| /
| /
| ＋
| /
| /
| ＋
| /
| /
| −
| /
| /
| ＋＋
|-
| 脳橋・延髄
| −
| −
| −
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
| −
| −
| −
| −
| −
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
|-
| 脊髄
| −
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
| −
| −
| −
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
|-
| 脈絡叢
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| −
| −
|-
|-
! scope="col" | 受容体
| 下垂体
! scope="col" | 結合リガンド
| /
! scope="col" |  
| −
２量体形成
| −
 
| /
パートナー
| ＋＋
 
| ＋＋
! scope="col" |  
| /
主要細胞内
| ＋＋
 
| ＋＋
シグナル分子
| /
 
| ＋
! scope="col" |  
| −
その他
| /
 
| ＋
結合分子
| ＋＋
 
|-
|-
| 鼻腔
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|  
|  
ErB1<br>
(Her1)<br>
|  
|  
EGF
TGFalpha<br>
HB-EGF<br>
Amphiregulin<br>
Betacellulin<br>
Epiregulin<br>
|  
|  
ErbB1
ErbB2<br>
ErbB4<br>
|  
|  
PLCgamma
|-
 
| 未分化上皮
Cb1<br>
| −
 
| /
(Grb2・PI3K)<br>
| /
 
Shc<br>
 
SHP-1<br>
 
Src<br>
 
|  
|  
Abl
| /
 
| /
Doc-R<br>
| ＋＋
 
| /
STAT3<br>
| /
 
| ＋＋
| /
| /
| −
| /
| /
|-
| 嗅上皮
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| ＋＋
| ＋＋
| /
| ＋＋
| ＋＋
| /
| −
| −
|-
| 呼吸上皮
| /
| −
| ＋
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| ＋＋
| ＋＋
| /
| −
| −
|-
|-
| 網膜
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|  
|  
ErbB2
(Her2)<br>
(NeU)<br>
| No ligand<br>
| &nbsp;ErbB1
ErbB3
ErbB4<br><br>
|  
|  
Cbl1
(Grb2・PI3K)
Shc<br><br>
|  
|  
TNS4
CXCR4<br>
|-
|-
| 未分化上皮
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
|-
| 顆粒層
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| −
| −
|-
| 神経節細胞
| /
| −
| −
| /
| −
| ＋
| /
| ＋
| ＋
| /
| −
| −
| /
| −
| ＋
|-
| 内耳
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|  
|  
ErbB3
(Her3)<br>
|  
|  
NRG1
NRG2<br>
NRG6<br>
Betacellulim<br>
| &nbsp;ErbB1
ErbB2
ErbB4<br><br>
|  
|  
Shc
(Grb2・PI3K)<br>
???<br>
|  
|  
PA2G4
PIK3R1<br>
RGS4<br>
|-
|-
| 未分化上皮
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
| −
| /
| /
|-
| 感覚上皮
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| −
| −
| /
| ＋
| ＋
| /
| −
| ＋
|-
| 交感神経節
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
| −
| −
| −
|-
| 骨格筋
| −
| −
| −
| ＋
| ＋
| ＋
| −
| −
| −
| ＋＋
| ＋＋
| ＋
| ＋
| ＋
| ＋
|-
| 心臓
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|  
|  
ErbB4
(Her4)<br>
|  
|  
HB-EGF
|-
 
| 心筋
Betacellulin<br>
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| ＋＋
| ＋＋
| ＋＋
|-
| クッションまたは弁
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| −
| ＋＋
| ＋
| ＋
| −
| ＋
| ＋＋
|-
| 心内膜
| ＋
| ＋
| ＋
| −
| −
| −
| ＋
| ＋
| ＋
| −
| −
| −
| −
| −
| −
|}


NRG1<br>
（ニューレグリン２−４についても御記述ください）


NRG2<br>
[http://mouse.brain-map.org/brain/Nrg2.html?ispopup=1 Nrg2]


NRG3<br>
[http://mouse.brain-map.org/brain/Nrg3.html?ispopup=1 Nrg3]


NRG4<br>
[http://mouse.brain-map.org/brain/Nrg4.html?ispopup=1 Nrg4]


NRG5<br>
==機能==
===受容体とシグナル伝達===


| &nbsp;ErbB1
　成熟型NRG1はアイソフォームに違いからその構造が非常に多岐にわたっているが、共通領域のEGF様ドメインはEGFR/ErbB受容体ファミリー分子であるErbB3、ErbB4受容体に結合するリガンドとして結合し、その受容体のチロシンキナーゼ活性を上昇させる。GFR/ErbB受容体ファミリーは共通した構造をもち、リガンドと結合して、ヘテロあるいはホモ二量体を形成する細胞外領域、細胞膜貫通領域、チロシンキナーゼ活性をもつ細胞内領域からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、二量体を形成が促進される。通常、二量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域をチロシンリン酸化する。ErbB2受容体のリガンドは知られていないが、ErbB3やErbB4とヘテロ二量体を形成することが出来るため、ニューレグリンはErbB2の活性化を行うことが出来る。ニューレグリンの他にErbB3受容体のリガンドは[[Caleb]]/[[NGC]]、ErbB4受容体のリガンドは[[HB-EGF]]、[[β-cellulin]]、[[Epiregulin]]、[[Epigen]]が知られている。
ErbB2


ErbB3<br>
　ニューレグリン1に親和性の高いErbB4分子は、神経細胞のなかで多くは[[PSD-95]]と結合し後シナプス部位に蓄積している。先述の通り、PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的にNMDA受容体の活性を調節しているとされている。ニューレグリン1もしくは電気刺激により、メタロプロテアーゼによるErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。


ErbB4<br><br>
===生理機能===
（この項目整理が必要かと思います）
　ニューレグリン1のEGF様ドメイン領域のペプチドは、さまざまな生理活性を持つことが知られている。その生理機能を列挙すると、 ①[[細胞接着]]調節　②ErbB受容体の活性化（二量体化）　③[[神経冠細胞]]の発生　④[[創傷治癒]]　⑤[[wikipedia:ja:心室|心室]][[wikipedia:ja:心筋|心筋]]細胞の分化　⑥細胞の形態形成　⑦[[運動行動]]　⑧[[横紋筋]]の分化　⑨心筋分化　⑩[[シナプス形成]]　⑪[[グリア細胞]]の分化　⑫[[wikipedia:ja:乳腺|乳腺]]の分化　⑬[[wikipedia:ja:細胞間情報伝達|細胞間情報伝達]]　⑭心筋細胞の増殖の調節　⑮神経系の発生　⑯細胞遊走　⑰神経伝達物質代謝プロセス　⑱ホモ二量体化  ⑲[[MAPKKK]]カスケードの調節　⑳神経の運命決定　㉑細胞増殖の正の調節　㉒胎児発生　㉓分泌の負の調節　㉔[[Rasシグナル伝達]]の正の調節　㉕[[プロテインキナーゼB]]のシグナル伝達の調節　㉖末梢神経の発生　㉗転写調節　などが知られている。総じて、[[wikipedia:ja:上皮細胞|上皮細胞]]、[[グリア細胞]]、神経細胞、[[シュワン細胞]]、骨格筋細胞、心筋細胞の発生と分化の機能を持つ。


| (Grb2・PI3K)
===神経発生===
???<br><br>


|
　ニューレグリンによるErbB4受容体の活性化は古くから提唱されていた興奮性神経回路形成のみではなく（この知見に関しても詳しく御記述をお願いいたします）、抑制性の[[GABA]]作動性神経回路の形成にも機能を持つことが報告されている。この報告の中で、ニューレグリン1の添加により、[[パルブアルブミン]]陽性[[介在ニューロン]]の[[軸索]]の伸長と[[樹状突起]]のブランチ形成、シナプス形成が促進されることが証明されている。そして、NRG1-ErbB4シグナルが、[[錐体細胞]]からGABA介在ニューロンへの適切な入力と、GABAインターニューロンから錐体細胞への適切な入力の、双方向の調節に必要であることが報告されている。
STAT5A


PSD95<br>
　神経堤細胞の分化の過程において、ニューレグリン1が[[骨形成誘導因子]]([[BMP]])の刺激によって背側[[大動脈]]周辺で発現が誘導され、[[ケモカイン]]である[[SDF1]]とともに、[[交感神経]]-[[副腎髄質]]前駆細胞の移動と分化の制御を司っていることが証明された。


ICD<br>
=== ノックアウトマウス===
 
DLG4<br>
 
YAP1<br>
 
TACE<br>
 
secretase<br>
 
|}


<br>
　ニューレグリン1遺伝子のノックアウトマウスは、約10のグループにより作製、表現型が解析されている。これらの中で代表的なものは、全てのEGF様ドメインを破壊したノックアウトマウスと、1回膜貫通型ニューレグリンに共通のイムノグロブリンドメインを破壊したノックアウトマウスである。いずれの場合も、10.5日胚にて、心臓の形成不全により致死となる。上皮成長因子EGFなど、他のEGFR/ErbB受容体のリガンドのノックアウトマウスと比較して、ニューレグリン1ノックアウトマウスの表現型は極めて重篤である。ヘテロノックアウトマウスでは、中枢神経および末梢神経で、グリア細胞からの供給される[[髄鞘]]が減少し、髄鞘形成および軸索の成熟が阻害される。反対に、ニューレグリン強発現マウスでは髄鞘が厚くなる。タイプ3アイソフォームのみ欠損させたマウスでは、出生後に呼吸不全によって致死となる。このマウスでは、シュワン細胞や[[オリゴデンドロサイト]]による髄鞘形成が、野生型のそれと比較して弱くなる。


== 細胞内シグナル伝達系  ==
　ニューレグリン2遺伝子のノックアウトマウスは、Brittoらが作製した。少し成長の遅延が見られる他は、繁殖可能でありほとんど正常である。


　ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（[[マイトジェン活性化プロテインキナーゼ]]）経路、 PI3K（[[フォスフォイノシトール3キナーゼ]]）/[[Akt]]経路、[[PLC]]γ(フォフォライペ－スCガンマ)/[[IP3]]経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗[[アポトーシス]]を引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLCγ/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。
　ニューレグリン3、ニューレグリン4遺伝子のノックアウトマウスについては報告されていない。


　特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くは[[PSD-95]]と結合し後シナプス部位に蓄積している。PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、[[Γ-セクレターゼ]]による ErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。切断されたErbB4の細胞内ドメインは、[[TAB2]]、[[N-CoR]]との複合体を形成し、遺伝子の転写を調節する能力を発揮する。
==疾患との関わり==


== 生理活性  ==
　ニューレグリン1がErbB4受容体を活性化し、[[Srcキナーゼ]]の活性を抑制することにより、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[リン酸化]]が低下し、NMDA受容体の機能が抑制されるという、[[統合失調症]]の[[グルタミン酸仮説]]に合致するモデルが提唱された。統合失調症にも関連する、ErbB4の多型が認められている。


　ErbB3とErbB2はおもにオリゴデンドロサイトに発現していて、その前駆細胞の増殖と分化に関与していることが知られている。オリゴデンドロサイトやシュワン細胞、そのミエリン形成の研究から、細胞間接着分子のように、神経細胞の形質膜上に存在する非可溶性のNRGが、グリア細胞膜上のErbB3と相互作用をしている可能性も示唆されている。
　また[[wikipedia:ja:骨芽腫|骨芽腫]]や[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]の多くでニューレグリン1の高発現が見られ、ErbBシグナルの過剰な活性化による形質転換と相関している。


<br>
==関連項目==
*[[統合失調症関連遺伝子]]
*[[グルタミン酸仮説（統合失調症）]]


<br> 文献 １）Mei L and Xiong WC: Nat Rev Neurosci 9&nbsp;: 437-452, 2008. ２）Bublil EM and, Yarden Y: Curr Opin Cell Biol 19&nbsp;: 124-134, 2007。 ３）Higashiyama S, et al: Cancer Sci 99&nbsp;: 214-220, 2008.
==参考文献==
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