「軸索再生」の版間の差分

　哺乳類の中枢神経系には、軸索再生を抑止する機構が神経細胞を取り巻く周囲の細胞に存在すると考えられている。1920年代にRamon y Cajalは、末梢神経である後根神経の軸索を切断し、その後の軸索再生を観察した。再生しかけた後根神経の軸索は、脊髄の中には侵入することがなかった。1980年代には、DavidとAguayoが、脊髄損傷後の欠損部に末梢神経の周囲組織を移植し、この移植片内に軸索が再生することを観察した。以上の研究から、中枢神経の周囲の環境が、軸索の再生に適していないと考えられている。中枢神経細胞の再生を困難にさせる外的要因として、1) [[軸索再生阻害因子]]、2) [[グリア瘢痕]]の形成、3) 炎症反応などが存在する。

　中枢神経軸索は、[[オリゴデンドロサイト]]の細胞膜表面のリン脂質からなるミエリンにより覆われている。軸索が損傷された後にも、ミエリンはdebrisとして残存し、この中には、複数の軸索再生阻害因子が含まれることが報告されている。中でも、[[myelin associated glycoprotein]] (MAG), [[Nogo]], [[oligodendrocyte myelin glycoprotein]] (OMgp)についての研究が進んでいる。

　MAGは、1回膜貫通型の糖タンパク質であり、免疫グロブリン様ドメインを有する。Nogoは、2回膜貫通構造を持ち、スプライシングにより長さの異なる3種のタンパク質として発現する。このうち、最も長いNogo-Aには再生阻害作用を有する2つのドメインがある。N末端側のamino-Nogoと、疎水性領域に挟まれる66個のアミノ酸配列からなるペプチド配列Nogo-66である。OMgpは、GPIアンカー型のタンパク質で、セリンスレオニンリッチドメインとロイシンリッチリピートを有する (図1)。

　損傷を受けた中枢神経系では、損傷周囲部に反応性[[アストロサイト]]が集積し、グリア瘢痕と呼ばれる高密度の瘢痕組織を形成する。これは、軸索再生を妨げる物理的な障害となり得る。また、グリア瘢痕に集まる細胞から産生される因子は、化学的に軸索の再生を妨げる。損傷部位に集積する反応性アストロサイトは、軸索伸長を阻害する[[コンドロイチン硫酸プロテオグリカン]] (chondroitin sulphate proteoglycans: CSPGs)を産生する。CSPGsは長大な糖鎖である[[硫酸グリコサミノグリカン]]とコアタンパク質からなる分子で、[[aggrecan]]、[[brevican]]、[[neurocan]]、[[versican]]、[[phosphacan]]、[[NG2]]などが知られており、軸索伸長阻害作用を示す。脊髄損傷後、CSPGsのコアタンパク質からグリコサミノグリカンを除去する[[コンドロイチナーゼABC]]を投与すると、CSPGsが分解され、[[感覚神経]]線維と[[運動神経]]繊維の再生および、[[運動機能]]、[[固有感覚]]の回復が認められた。CSPGsは[[epidermal growth factor]] (EGF)受容体を介して軸索伸長阻害作用を示すことが示唆されている。脊髄損傷モデル動物に対して、EGF受容体の阻害剤を投与すると、[[縫線核]]脊髄路の[[セロトニン]]作動性神経繊維の再生、及び運動機能、膀胱機能の回復が認められた。他にも、瘢痕組織の線維芽細胞からは、再生反応を阻害するSemaphorin3Aが産生されることが知られている (上記1)参照)。

　脊髄損傷後の自然免疫の役割: 脊髄損傷後には、好中球、マクロファージなどが、損傷部修復のために集積するが、これらの細胞は、組織への障害性も併せ持つ。脊髄損傷後、好中球は活性化し、myeloperoxidaseやelastaseなどの傷害性因子を産生する。脊髄損傷モデル動物に、これらの因子の阻害剤を投与すると、機能的な回復が認められている。マクロファージも神経細胞やグリア細胞に対する傷害性因子を産生する。一方で、これらの細胞の活性化は損傷部位の修復にも貢献する。脊髄損傷後、リポポリサッカライド (LPS)を投与しマクロファージからのサイトカイン産生を誘導すると、損傷部の空洞化が抑制され、神経線維の側枝形成が促されることが報告されている。

　脊髄損傷後の獲得免疫の役割: 獲得免疫系においては、リンパ球が主要な役割を担う。脊髄損傷後には、T細胞が中枢神経系のタンパク質に反応性を示し、活性化することが報告されている。これらのT細胞は脊髄損傷後、早期における組織障害を悪化させたり、[[神経変性]]を進行させる。一方で、[[myelin basic protein]] (MBP)に反応性を示すT細胞が、脊髄損傷後の組織修復や機能回復を促すという報告もある <ref><pubmed> 18490917 </pubmed></ref>。  

　中枢神経軸索の再生能が低下する内的要因として、細胞内[[cAMP]]濃度の減少が考えられている。胎生期の神経細胞では、細胞内cAMP濃度が高いが、生後まもなく、神経細胞内のcAMP濃度が劇的に減少する。ミエリン存在下で培養した神経細胞に、細胞膜透過性のcAMPアナログであるdibutyryl cyclic AMP (db-cAMP)を処置すると、神経軸索の伸長が促される。cAMPの分解酵素[[phosphodiesterase]]の阻害剤である[[rolipram]]の投与により、cAMPの濃度上昇を誘導すると、脊髄損傷後のセロトニン作動性神経線維の再生が促され、運動機能が回復する <ref><pubmed> 15173585 </pubmed></ref>。この分子機構として、cAMP濃度上昇に伴う、転写因子[[cAMP response element binding protein]] (CREB)のリン酸化の亢進と、これに続く[[ポリアミン合成酵素]][[Arginase I]] (Arg I)の発現上昇が重要であると考えられている。

　中枢神経の軸索再生の研究には、脊髄損傷モデルがよく使われる。完全損傷モデルの場合、全ての軸索が切断されるため、切断された脊髄の段端がはなれて、脳脊髄液で満たされた間隙ができる。また、損傷部周辺では二次的な変性がおこり、切断面をさらに遠ざけてしまう。そこで、組織へのダメージを最小限にするため、不完全損傷モデルが使用されることが多い。不完全損傷モデルには、[[腹側皮質脊髄路]]のみを残し、他の皮質脊髄路の繊維は全て切断するdorsal hemisectionモデルや、一側を完全切断して反対側を残すlateral hemisetionモデルがある。最近の研究から、成体哺乳類の中枢神経系においても、薬剤投与や遺伝子操作により、脊髄損傷モデル動物における軸索再生が誘導されることが報告されている。しかし一方で、これらの結果の再現性に疑問を投げかける研究結果も報告されている。2003年に、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)により、Facilities of Research Excellence – Spinal Cord Injury (FORE – SCI)というプログラムが開始され、それまでに報告されていた脊髄損傷モデル動物を用いた軸索再生研究の再評価がなされた。その結果、再現性が確認されたのは、12件中2件 (うち1件は報告されていたものよりも、弱い回復)のみであった <ref><pubmed> 22078756 </pubmed></ref>。これらの研究結果からも、中枢神経の軸索再生を実現することの難しさが伺える。

　末梢神経の軸索が切断されると、損傷部位より遠位の軸索は、[[ワーラー変性]]と呼ばれる過程により断片化し、ミクログリアなどの貪食細胞により除去される。この際、シュワン細胞は柱状に配列し、Büngner’s bandと呼ばれる構造を形成する。[[Büngner’s band]]は、再生軸索の足場を確保するとともに、神経栄養因子を供給して、再生軸索の伸長を助ける。細胞体側の残存した軸索は (やや退縮するが)、[[成長円錐]]を形成し、Büngner’s bandの中を伸長する。