「細胞死」の版間の差分

　ネクロプトーシス（necroptosis）は、最もよく研究されている制御されたネクローシスである<ref name=ref7><pubmed>18408713</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>19109899</pubmed></ref>。ある種の細胞ではTNFα刺激による外因性アポトーシス経路が阻害された場合にはネクローシス様の細胞死が代償的に生じるが、2005年にJunying Yuanらのグループがその阻害剤を同定し、Necrostatin (Nec)-1と命名した<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>。さらに Nec-1の標的因子のひとつとしてreceptor interacting protein kinase-1(RIPK1)と呼ばれるセリン[[スレオニン]]キナーゼを同定したのを端緒に、その分子機構の解明に飛躍的な進歩がもたらされた<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />。ネクロプトーシスの実行には、RIPK1と相同性を有するRIPK3と呼ばれるキナーゼとその基質であるmixed lineage kinase like (MLKL)が必須であるとされる<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。ネクロプトーシスに関与すると考えられてきたRIPK1は、ネクロプトーシスを促進する場合と抑制する場合があることが、最近の組織特異的なRIPK1遺伝子欠損[[マウス]]の解析から明らかになった。ネクロプトーシス実行時には、RIPK1, RIPK3, MLKLを含むNecrosomeと呼ばれるタンパク質複合体が形成される。多量体化しリン酸化により活性化したRIPK3はMLKLをリン酸化し、リン酸化MLKLは細胞膜上で膜孔を形成または細胞膜への[[イオンチャネル]]の配向を介して細胞膜の破裂を引き起こすというモデルが提唱されている<ref name=ref27><pubmed>25199831</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>23842495</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>16776578</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed></pubmed></ref>。ネクロプトーシス実行はさまざまな経路を介して生じるが、アポトーシスの制御と密接な関連を持つ。外因性アポトーシス経路活性化刺激が入った際に、カスパーゼ8とFADDが存在すればアポトーシスが実行される。活性化されたカスパーゼ8はRIPK1, RIPK3, CYLDなどのネクロプトーシス誘導に関与する分子を切断、不活性化することでネクロプトーシス誘導をブロックしていると考えられる。逆にカスパーゼ8活性が化合物やウイルス由来の阻害タンパク質あるいは遺伝的欠損により失われた場合、ネクロプトーシスが実行される。同様に、自然[[免疫]]経路であるToll-like receptor (TLR)4やTLR3によってもRIPK3-MLKL依存的なネクロプトーシスが生じる場合があり、パイロトーシスとのクロストークも示唆される。このように、ネクロプトーシス実行は細胞種・状況依存度が高いといえる<ref name=ref10 />。

　[[細菌]]などに感染したマクロファージは、しばしばカスパーゼ1依存的 でインターロイキン1β（IL-1β）などの産生を伴うネクローシス様の細胞死を起こす。Cooksonら は、そのような細胞死をパイロトーシス（Pyroptosis）と呼ぶことを提唱した<ref name=ref11><pubmed>11303500</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>19148178</pubmed></ref> 。パイロトーシスの特徴は当初、

#染色体の部分的断片化（TUNEL陽性）が生じるがアポトーシスほど核の凝集も生じず[[カスパーゼ-3]]活性化も生じないこと

等が挙げられている<ref name=ref13><pubmed>11029008</pubmed></ref>。その後、カスパーゼ-1の活性化はインフラマソームと呼ばれるタンパク質複合体を介して生じることや、刺激の種類によってはカスパーゼ1と類似の構造を持つカスパーゼ11がパイロトーシス様の細胞死を引き起こすこと、さらにカスパーゼ1活性非依存的なパイロトーシス様の細胞死が存在することも明らかとなった。パイロトーシスにこれらパイロトーシス様の細胞死まで含むべきか否か、その定義は未だ確定していない。あまりに細かい分類や名称の定義はかえって混乱を呼ぶ可能性もある。現状では、上記2、3の形態変化を示し、カスパーゼ-1と類似の構造を持つカスパーゼ-4/5/11依存的な細胞死や、カスパーゼ-1依存的ではないがその活性化を伴う細胞死を、広い意味でパイロトーシスとみなす考えもある<ref name=ref14><pubmed>25879289</pubmed></ref>。パイロトーシスは感染応答を示す免疫系細胞で研究が進んでいるが、神経細胞が示すカスパーゼ-1依存的細胞死もパイロトーシスとみなせるとの報告がある<ref name=ref15><pubmed>24398937</pubmed></ref>。

　フェロプトーシス(Ferroptosis)は、[[Ras|RAS]]変異型がん選択的抗がん剤であるerastinにより誘導される非アポトーシス性細胞死として報告され、脂質の過酸化および鉄[[イオン]]要求性を特徴とする<ref name=ref16><pubmed>22632970</pubmed></ref>。フェロプトーシスは、p53依存的な癌細胞の細胞死、[[グルタミン酸]]興奮毒性神経細胞死、虚血再灌流時の細胞死において生じ、その阻害によりこれら細胞死を止めうるとの報告がある<ref name=ref16 /> <ref name=ref17><pubmed>25402683</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>25799988</pubmed></ref>。

　細胞死実行過程でオートファジーが誘導され、かつオートファジーの実行が細胞死に必須な細胞死のことを指す3。実際に[[ショウジョウバエ]]の変態時に中腸上皮細胞において生じることが遺伝学的・形態学的観察により示されている<ref name=ref19><pubmed>18083103</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>19818615</pubmed></ref>。歴史的には、「オートファジー細胞死」（autophagic cell death）という名称は、単に「形態学的にオートファジーを伴った細胞死」という意味であった<ref name=ref21><pubmed>2186664</pubmed></ref>。実際、死にかけ細胞で見られるオートファジーは細胞死実行のため誘導されたのではなく、何らかの[[ストレス]]に対する生存のための適応である場合も多い。しかし、「オートファジー細胞死」という名称はオートファジーが細胞死に必須であるという印象を与え、適応の結果としてオートファジーを伴っただけの細胞死を「オートファジー細胞死」と呼ぶのは、分子機構の理解のうえでも名称のうえでも混乱を招く原因となる。そこで、現在では、オートファジーの必要性を含有した細胞死にのみこの名称を適用するべきだと考え方が一般的となっている<ref name=ref3 />。オートファジーが細胞死実行に関与する例は先のショウジョウバエの例で観察されており、アポトーシス機構が破綻しているときの代償機構など、ある状況下・細胞種では確かに生じる機構といえる。

　英語での発音についても、-ptosisの冒頭のpを発音するか否かは見解がわかれる。ApoptosisとPyroptosisについては、それぞれ命名者であるKerrらとCoocksonらが提唱した際に-ptosisのpは無声であるとしている'''1；Fink, 2005 #1359'''。これに従い、本稿では日本語でのカタカナ表記もアポトーシスとパイロトーシスとする。しかし実際の会話では、Apoptosisのpを-ptosisの由来のギリシャ語発音（πτῶσις）にならい発音する外国人が非常に多い。そこで本項では、発音の仕方が明確に記述されていないNecroptosis,Ferroptosisについては、pを発音するカタカナ表記である「ネクロプトーシス」「フェロプトーシス」を採用している<ref>[http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/essay/カタカナ標記.htm カタカナ標記について（金沢大学須田貴司教授による解説）]</ref>。

　上皮組織においてアポトーシスによって細胞が死ぬ際には、周辺細胞との上皮バリア構造を保ったまま死に至ることができる。ネクローシスではこのようなバリア構造の保持ができないと考えられている。アポトーシスの際には、自身の上皮層からの脱落も促進するために隣接する細胞の頭頂部収縮を促す。こうして生じる張力が上皮組織の形態形成（morphogenesis）を促進することがショウジョウバエ胚背側閉鎖や成虫原基で示されている<ref name=ref23><pubmed>25607361</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>18802000</pubmed></ref>。神経系発生過程では、アポトーシスを多量に伴う形態形成運動である[[神経管]]閉鎖への関与が[[哺乳類]]および[[鳥類]]で示唆されている<ref name=ref25><pubmed>22162136</pubmed></ref>。