9,444
回編集
「SAPAP」の版間の差分
細
編集の要約なし
細編集の要約なし |
細編集の要約なし |
||
| 23行目: | 23行目: | ||
== 構造と相互作用分子 == | == 構造と相互作用分子 == | ||
4つのアイソフォームはアミノ酸レベルで40－50％の相同性があり、いずれも、中央部に14アミノ酸からなる5回の繰り返し配列を持ち、その部位でPSD-95、[[MAGI2]]/S-SCAMのguanylate kinase領域に結合する。繰り返し配列よりN末端側には特徴的配列がないが、ニューロフィラメントなどの中間径フィラメントに結合する<ref><pubmed>10759891</pubmed></ref>。繰り返し配列のC末端側のプロリンリッチ配列を介して、チロシンキナーゼAbl/Arg結合タンパク質であるNArgBP2のSH3領域に結合する<ref><pubmed>10521485</pubmed></ref>。さらにそれよりもC末端側でダイニン軽鎖LC1、LC8に結合するが、その部分には特徴的配列を欠く<ref><pubmed>10844022</pubmed></ref><ref name="Haraguchi"><pubmed>11122378</pubmed></ref>。C末端にPDZ結合モチーフをもち、ShankのPDZ領域に結合する<ref><pubmed>10433268</pubmed></ref><ref><pubmed>10527873</pubmed></ref>。その他、[[神経型一酸化窒素合成酵素]](nNOS)とも結合する<ref name="Haraguchi"><pubmed>11122378</pubmed></ref>。DLGAP3は、[[FAK]]、[[PYK2]]と相互作用すると報告されている<ref><pubmed>16202977</pubmed></ref>。[[ | 4つのアイソフォームはアミノ酸レベルで40－50％の相同性があり、いずれも、中央部に14アミノ酸からなる5回の繰り返し配列を持ち、その部位でPSD-95、[[MAGI2]]/S-SCAMのguanylate kinase領域に結合する。繰り返し配列よりN末端側には特徴的配列がないが、ニューロフィラメントなどの中間径フィラメントに結合する<ref><pubmed>10759891</pubmed></ref>。繰り返し配列のC末端側のプロリンリッチ配列を介して、チロシンキナーゼAbl/Arg結合タンパク質であるNArgBP2のSH3領域に結合する<ref><pubmed>10521485</pubmed></ref>。さらにそれよりもC末端側でダイニン軽鎖LC1、LC8に結合するが、その部分には特徴的配列を欠く<ref><pubmed>10844022</pubmed></ref><ref name="Haraguchi"><pubmed>11122378</pubmed></ref>。C末端にPDZ結合モチーフをもち、ShankのPDZ領域に結合する<ref><pubmed>10433268</pubmed></ref><ref><pubmed>10527873</pubmed></ref>。その他、[[神経型一酸化窒素合成酵素]](nNOS)とも結合する<ref name="Haraguchi"><pubmed>11122378</pubmed></ref>。DLGAP3は、[[FAK]]、[[PYK2]]と相互作用すると報告されている<ref><pubmed>16202977</pubmed></ref>。[[カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]](CaMKII)、p38 [[MAPK]]により[[リン酸化]]されることも報告されている<ref><pubmed>19896464</pubmed></ref><ref><pubmed>15729360</pubmed></ref>。相互作用分子の研究には、DLGAP1のラット、マウスホモログが用いられていることが多いが、アミノ酸配列の相同性に照らすと、報告されている相互作用の多くは、種とアイソフォームを超えて保存されていると推測される。 | ||
== 発現 == | == 発現 == | ||
神経細胞以外にもmRNAはあり、タンパク質も発現していると考えられるが、神経細胞における発現が極めて高い。脳内での各種アイソフォームの発現については、mRNAレベルでは4つのアイソフォームについて、タンパク質レベルではDLGAP2以外の3つのアイソフォームについて、ラット、マウス脳を用いた解析結果が報告されている<ref><pubmed>15207911</pubmed></ref><ref><pubmed>15024750</pubmed></ref>。ちなみに、「異なるアイソフォームの分布は、オーバーラップしているが、それぞれに特異的である」と表現される。例えば、小脳を例にとると、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70528599 DLGAP1]は[[顆粒細胞]]、[[プルキンエ細胞]]の両方に等しく、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69626909 DLGAP2]は小脳になく、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70528605 DLGAP3]は顆粒細胞に強く、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68499267 DLGAP4]はプルキンエ細胞に強く発現する。海馬では、DLGAP1は[[CA1]]、[[CA3]]の[[錐体細胞]]と[[歯状回]]の顆粒細胞に発現するが、DLGAP4は歯状回の顆粒細胞にはない。DLGAP3は[[線条体]]に強く発現している。DLGAP3ノックアウトマウスの表現型が、線条体局所へのDLGAP3の強制発現により回復する観察から、DLGAP3は線条体において、他のアイソフォームによっては代償されない機能を果たしていると推論される<ref name="ref2"><pubmed>17713528</pubmed></ref>。さらに、DLGAP3のmRNAは、神経細胞の[[細胞体]]でなく[[樹状突起]]に分布する点でも注目されている。 | 神経細胞以外にもmRNAはあり、タンパク質も発現していると考えられるが、神経細胞における発現が極めて高い。脳内での各種アイソフォームの発現については、mRNAレベルでは4つのアイソフォームについて、タンパク質レベルではDLGAP2以外の3つのアイソフォームについて、ラット、マウス脳を用いた解析結果が報告されている<ref><pubmed>15207911</pubmed></ref><ref><pubmed>15024750</pubmed></ref>。ちなみに、「異なるアイソフォームの分布は、オーバーラップしているが、それぞれに特異的である」と表現される。例えば、小脳を例にとると、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70528599 DLGAP1]は[[顆粒細胞]]、[[プルキンエ細胞]]の両方に等しく、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69626909 DLGAP2]は小脳になく、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70528605 DLGAP3]は顆粒細胞に強く、[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68499267 DLGAP4]はプルキンエ細胞に強く発現する。海馬では、DLGAP1は[[CA1]]、[[CA3]]の[[錐体細胞]]と[[歯状回]]の顆粒細胞に発現するが、DLGAP4は歯状回の顆粒細胞にはない。DLGAP3は[[線条体]]に強く発現している。DLGAP3ノックアウトマウスの表現型が、線条体局所へのDLGAP3の強制発現により回復する観察から、DLGAP3は線条体において、他のアイソフォームによっては代償されない機能を果たしていると推論される<ref name="ref2"><pubmed>17713528</pubmed></ref>。さらに、DLGAP3のmRNAは、神経細胞の[[細胞体]]でなく[[樹状突起]]に分布する点でも注目されている。 | ||
== 機能、性状 == | == 機能、性状 == | ||
[[Image:PSD proteins.jpg|thumb|right|295px|<b> | [[Image:PSD proteins.jpg|thumb|right|295px|<b>図 PSDタンパク質</b><br />Reprinted, with permission, from the Annual Review of Biochemistry, Volume 76 © 2007 by Annual Reviews www.annualreviews.org]] | ||
DLGAPは[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の裏打ちタンパク質PSD-95に結合する分子として同定され、Shankにも結合するため、興奮性シナプスの[[ | DLGAPは[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の裏打ちタンパク質PSD-95に結合する分子として同定され、Shankにも結合するため、興奮性シナプスの[[足場タンパク質|足場]]タンパク質と見なされている（図）。上述のように、多くの相互作用分子が同定されているものの、個々の相互作用の生理的意義は必ずしも明快に示されているとはいえない。ダイニン軽鎖との結合からは、PSD-95を含む複合体の輸送を担う機能が措定されている。DLGAP3ノックアウトマウスでは、DLGAP3が本来、強く発現する線条体の神経細胞において、[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]5型（mGluR5）が細胞膜表面に留まり、そのシグナル活性が上昇し、その結果として[[AMPA型グルタミン酸受容体]]のシグナルの抑制、[[エンドカンナビノイド]] (endocannabinoid)による異常なシナプス抑制が観察される<ref><pubmed>21715621</pubmed></ref><ref><pubmed>22090495</pubmed></ref>。この知見をもとに、DLGAP3にはmGluR5の[[エンドサイトーシス]]を制御する機能があると推論されている。[[グリア細胞]]では、Dlg1を[[ダイニン]]につなぐ作用を通じて、[[中心体]]の細胞内の位置決めに関与すると報告されている<ref><pubmed>21041448</pubmed></ref>。なお、いずれのSAPAPも[[wikipedia:JA:界面活性剤|界面活性剤]]に不溶性であるが、その不溶性はN末端に依存し、N末端を欠くGKAP (DLGAP1 variant2)は比較的可溶化されやすい。神経細胞に発現させた場合のSAPAP1 (DLGAP1 variant1)とGKAPの挙動にも、差異があると予測される。したがって、それぞれの研究で、GKAPが論じられているのか、SAPAP1が論じられているのかについて、注意を払う必要がある。 | ||
== ヒト疾病との関係 == | == ヒト疾病との関係 == | ||