「生物学的精神医学」の版間の差分

　歴史的には、1845年に、[[wikipedia:Wilhelm Griesinger|Wilhelm Griesinger]]が、「精神病の病理と治療」を著わし、[[wikipedia:ja:経験論|経験論]]の立場から、精神活動の座は[[脳]]であること、そして、精神的原因も、直接的に、あるいは身体器官を介して間接的に、脳に変化を及ぼし、それによって精神症状が発現するという見解を述べた。

　さて、科学的研究の出発点は、現象の精確な記述にある。1980年にアメリカ精神医学会のタスクフォース（委員長：Robert Spitzer）の編集による、「[[精神障害の診断・統計マニュアル　第3版]]」（[[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, third edition]], [[DSM-Ⅲ]]）が公表された。これは、記述的・非理論的立場を徹底させた[[wikipedia:ja:症候学|症候学]]な診断基準であり、精神病理学的な深みに乏しいと批判もされたが、精神疾患分類の国際的枠組みを提供し、生物学的精神医学研究を可能にした。さらに、1994年の[[DSM-Ⅳ]]では、「[[器質性精神障害]]」という名称は使用されなくなったが、その理由として、「本書の中の他の精神障害が生物学的基礎をもたないというような誤った印象を与えるから」と説明されている。したがって、「器質性精神障害」以外の精神障害においても、生物学的基礎が見いだされる可能性があるという立場である。

#遺伝子解析、認知機能、脳画像、精神生理学、精神薬理学、動物モデル、血液生化学検査などさまざまな方法を組み合わせた統合的アプローチが行われ、

　1974年、David H. IngvarとG Franzenにより、局所脳血流検査を用いて、慢性統合失調症患者の前頭低活性が報告され、1976年に、Eve C Johnstoneらにより、[[CT]]を用いて、慢性統合失調症患者の[[脳室]]の拡大が報告された。その頃から、構造的、機能的[[磁気共鳴画像]]（MRI）、磁気共鳴スペクトロスコピー(MRS)、[[シングルフォトン・エミッション・トモグラフィー]]（SPECT）、[[ポジトロン・エミッション・トモグラフィー]]（PET）などの脳画像技術が臨床に、あるいは臨床研究に導入されるようになった。これらの脳画像技術の進歩により、健常者や精神疾患患者の脳の構造と機能の測定が行われるようになり、精神疾患の病態の理解が飛躍的に進歩した。脳画像の開発は、認知神経科学、すなわち心の生物学の著しい発展をもたらし、[[恐怖情動]]と扁桃体、[[不快情動]]と[[島皮質]]との関係、[[社会的行動]]と[[眼窩前頭皮質]]、さらに自己や他者の知覚に関する脳領域として、[[内側前頭前野]]、[[前部帯状回]]、右の[[側頭頭頂接合部]]、[[上側頭溝]]、扁桃体や島皮質が重要な役割を果たしていること（社会脳）が明らかにされ、[[自閉症]]や統合失調症における[[社会脳]]の機能障害の研究も行われている。また、望ましくない記憶を消去する際には、[[背外側前頭前野]]が賦活されることが示され、これは、[[wikipedia:ja:フロイト|フロイト]]の[[抑圧]]の神経生物学的機序と説明されている。

　[[アルツハイマー病]]の神経病理学的変化が、[[ダウン症候群]]（21番染色体のトリソミー）では、よく生じることから、家族性アルツハイマー病で、21番染色体の遺伝子の探索が進められ、1991年に、Alison Goateらにより、[[アミロイド前駆タンパク質]]（amyloid precursor protein）遺伝子の点変異が同定された。これは精神疾患における原因遺伝子の最初の発見であった。

　その後、分子遺伝学の進歩は著しく、精神疾患の[[感受性遺伝子]]（susceptibility gene）の研究が活発に行われている。精神疾患に関連すると報告されている遺伝子多型の多くは、アミノ酸配列には影響を及ぼさないものであり、これらは[[wikipedia:ja:遺伝子発現|遺伝子発現]]（[[wikipedia:ja:mRNA|mRNA]]への転写）の時期、量や[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]に影響しているのかも知れない。以前から、遺伝的素因があると不利な環境の影響を受けやすいことが指摘されていたが、遺伝子発現と環境との相互作用は、さまざまな精神障害の成立機構を解明していく上での重要な課題である。

　[[ナルコレプシー]]については、遺伝性[[wikipedia:ja:イヌ|イヌ]]ナルコレプシーの原因が、[[オレキシン]]（orexin）[[2受容体]]の変異であることが判明したことなどから、研究が進展し、ナルコレプシー患者の約90％では、脳脊髄液のオレキシンA濃度が測定限界以下に低下すること、患者の死後脳では、視床下部外側野のオレキシン神経細胞数が10％以下に著減していることが見いだされ、ナルコレプシーの病因に[[覚醒]]性神経であるオレキシン神経系の障害が関与することが明らかにされた。

　[[wikipedia:ja:げっ歯類|げっ歯類]]を用いて、幼若期の一定時間の[[母子分離ストレス]]等により、成長後も視床下部-下垂体-副腎皮質（HPA）系の機能亢進が持続し、海馬の新生神経細胞数が減少することが示された。HPA系の亢進による過剰の[[コルチコステロイド]]は、[[セロトニン受容体]]の発現を減少させ、[[海馬]]の神経細胞の減少を引き起こし得る（glucocorticoid cascade hypothesis）。幼若期に母親との接触が濃くない[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]では、グルココルチコイド受容体遺伝子の[[プロモーター]]領域の[[メチル化]]が亢進し、この[[エピジェネティック]]な機構により、初期のストレスの影響が成長後も持続するとの仮説もある<ref><pubmed>16260130</pubmed></ref>。また、ストレスにより、海馬の[[脳由来神経栄養因子]]（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）の発現が減少し、抗うつ薬は、BDNFを増加させ、海馬の神経細胞新生を促進することが示されている。

　[[オキシトシン]]は、9つのアミノ酸から構成される[[下垂体]][[後葉]][[ホルモン]]であるが、オキシトシン欠損マウスでは、社会的行動の障害が示され、オキシトシンは、社会的きずなの形成に関与していることが示唆されている。自閉症児の血漿オキシトシンは、対照の約半分と有意に低下していることから、経鼻的オキシトシン療法の臨床試験が行われている。

　基礎研究から、恐怖刺激における扁桃体の役割が明らかにされていたが、不安障害やうつ病患者では、顕在的、あるいは潜在的な恐怖表情刺激に対して、扁桃体の過剰賦活がみられ、この過剰賦活は、抗うつ薬治療により、改善する。多くの不安障害では、島皮質の賦活亢進も生じている。外傷後ストレス障害では、扁桃体の過剰賦活に加えて、内側前頭皮質の低活性が認められ、前頭皮質の扁桃体への抑制に欠陥が生じているようである。この内側前頭皮質の低活性は、治療により改善し、それは、症状改善とも相関する。他方、強迫性障害の神経回路は、不安障害とは異なっているようで、強迫性障害の構造画像のメタ解析では、両側の[[レンズ核]]の体積増大と背内側前頭/前部帯状回の体積減少が認められ、機能画像では、[[眼窩前頭前野]]と尾状核の機能亢進を示す報告が多く、[[眼窩前頭-線条体回路モデル]]が提唱されている。

　[[気分障害関連]]では、大うつ病のかなりの患者で、HPA系の機能亢進が生じていて、それは、うつ病の重症度と相関すると報告されている。小児期に虐待を受けた成人は、HPA系の機能亢進が持続し、ストレスに対して、感受性が高いことが示唆されている。動物実験より、過剰のコルチコステロイドは、海馬の神経細胞に傷害的に作用することが示されているが、大うつ病患者の構造的MRI研究の[[wikipedia:ja:メタ解析|メタ解析]]では、海馬体積の減少が認められており、これらの関係が議論されている。また、未服薬の大うつ病患者では、血清BDNFが低下していて、抗うつ薬治療により、この低下は改善した。これらのことから、[[うつ病の神経可塑性仮説]]（neuroplasticity hypothesis）も提唱されている。近年の疫学的研究からは、[[神経症傾向]]（neuroticism；傷つきやすく、神経質で、心配性）が高い人は、ストレスフルな生活上の出来事の影響を受けて、大うつ病になりやすいことが示されているが、この性格傾向と[[遺伝子多型]]（[[5-HTトランスポーター]]遺伝子のSアリル）との関連も示されている。[[双極性障害]]の機能画像のメタ解析では、辺縁系の高活性と前頭葉の低活性が示されている。

　統合失調症の構造画像では、患者群で、[[側脳室]]が拡大し、前頭前野-側頭-辺縁系に軽度の体積減少があることは、ほぼ一致した所見である。とくに前頭前野皮質と上側頭回の変化は、前駆期から発病後の数年間にかけて進行することが、構造的MRIで示され、後期神経発達障害（脳の成熟の障害）仮説が有力となっている。ただし、個々の変化は、健常者群との重なりが大きい。[[陰性症状]]、[[幻聴]]や[[思考障害]]と脳の形態や機能との関連も報告されている。[[言語性記憶]]、[[実行機能]]などの認知機能障害が、社会的転帰と関連することが示されている。統合失調症の睡眠脳波では、[[視床-皮質ネットワーク]]の同期化を反映している[[睡眠紡錘波]]と[[徐波睡眠]]の減少が指摘されている。

　[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]（Catechol-O-methyltransferase, COMT）は、細胞質内にあり、[[ドーパミン]]などの[[カテコールアミン]]を分解する酵素である。これには、高活性と低活性の多型があり、158番目のアミノ酸が[[wikipedia:ja:バリン|バリン]]（valine）のものは、高活性で、[[wikipedia:ja:メチオニン|メチオニン]]（methionine）のものは、低活性である。Val-COMTでは、ドーパミンの分解が促進され、[[作業記憶]]課題の成績がより低いこと、そして、このvalアリルと統合失調症の関連が研究されている。[[wikipedia:ja:一卵性双生児|一卵性双生児]]の一致率は、約50％で、不一致組では、発症例の方に、脳の形態学的変化が認められる。

　統合失調症の感受性遺伝子としては、メタ解析からは、ニューレグリン（neuregulin）、ディスビンディン（dysbindin）との関連が報告された。これらの遺伝子多型が、脳構造や精神生理学的指標と関連すると報告されている（例. ニューレグリンと側脳室の拡大、[[滑動性眼球運動]]との関連など）。生化学的には、[[GABA]]ニューロン上の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の低活性仮説が有力である。

　生物学的精神医学の研究の臨床応用としては、[[近赤外線スペクトロスコピー]]（near-infrared spectroscopy, NIRS）が検討されている。NIRSとは、近赤外線が生体を通過する際に[[wikipedia:ja:ヘモグロビン|ヘモグロビン]]より吸収されることを利用して、生体の血液量を非侵襲的に測定する方法である。この検査を用いた言語性課題における血流変化パターンが、大うつ病、双極性障害、あるいは統合失調症において、補助診断の参考になる可能性が示唆されている。