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== 体細胞を初期化する因子の存在 == | == 体細胞を初期化する因子の存在 == | ||
iPS細胞樹立以前から、卵子やES細胞には体細胞を初期化（リプログラミング）する因子が含まれていることが知られていた。体細胞核移植の研究では、卵子の細胞質に体細胞またはその核を移植することで、クローン動物が作成できる。一方、京都大学の多田高博士らは、ES細胞と体細胞（胸腺細胞や繊維芽細胞）を電気刺激により細胞融合させる一連の研究により、融合細胞はES細胞と同様の細胞特性を示すのみならず、体細胞側のゲノムDNAがES細胞様のエピジェネティック状態に転換していることを発見した。このことから、培養下で半永久的に増幅可能なES細胞においても体細胞を初期化する因子が含まれていることが示唆された。 | |||
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== 初期化因子の探索 == | == 初期化因子の探索 == | ||
上述の背景のもと、山中伸弥博士（当時、奈良先端科学技術大学院大学）はES細胞の分化多能性維持機構を解明することを第一の目的とし、ES細胞で特異的に発現する遺伝子群をの同定を行った。公共のデータベースを利用したin silicoのスクリーニングにより、ECAT(ES cell associated transcript)と命名した。ECATの中にはEsg1/ECAT2/ | 上述の背景のもと、山中伸弥博士（当時、奈良先端科学技術大学院大学）はES細胞の分化多能性維持機構を解明することを第一の目的とし、ES細胞で特異的に発現する遺伝子群をの同定を行った。公共のデータベースを利用したin silicoのスクリーニングにより、ECAT(ES cell associated transcript)と命名した。ECATの中にはEsg1/ECAT2/Dppa5やOct4等の既知のES細胞マーカー遺伝子のほか、複数の新規の遺伝子も含まれていた。「ES細胞で特異的に発現している遺伝子≒ES細胞において機能的に重要な遺伝子」との仮説から、これらECATのノックアウトや強制発現実験が試みられ、その結果、ホメオボックス転写因子であるNanog/ECAT4は多能性ネットワークの構築と維持における中心であることや、恒常活性化型のRasタンパク質であるERas/ECAT5は増殖と造腫瘍性を担うことなどが明らかとなった。 また、iPS細胞を選択するために最初に利用されたFbx15/ECAT3も、このスクリーニングによって同定された遺伝子である。 | ||
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== iPS細胞樹立の成功 == | == iPS細胞樹立の成功 == | ||
続いて、「ES細胞において機能的に重要な遺伝子≒体細胞の初期化を誘導する遺伝子」との仮説に基づき、ECATおよびES細胞の維持に重要であることが報告されている他の遺伝子を繊維芽細胞に導入する実験が試みられた。 ECATを1種類ずつ導入した場合にはES様の細胞は得られなかった。一方、24種類のECATを混合して導入した場合、頻度は低いながらもES細胞様のコロニーが得られた。24遺伝子から1遺伝子ずつ差し引く実験により、最終的に4種類の遺伝子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc）の組み合わせで十分であることが判明した。この細胞をiPS細胞と名付けられた。その後、 | |||
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== | == 細胞種 == | ||
マウス胎仔の繊維芽細胞（mouse embryonic fibroblast, MEF）が用いられた。 成体の尻尾の繊維芽細胞、胃上皮細胞、肝実質細胞、神経幹細胞、T細胞、間葉系幹細胞。一方、ヒトiPS細胞に関しては、皮膚繊維芽細胞のほか羊膜細胞、臍帯血、末梢血、骨髄、ケラチノサイト、脂肪間質細胞、歯髄幹細胞からの樹立が報告されている。 | マウス胎仔の繊維芽細胞（mouse embryonic fibroblast, MEF）が用いられた。 成体の尻尾の繊維芽細胞、胃上皮細胞、肝実質細胞、神経幹細胞、T細胞、間葉系幹細胞。一方、ヒトiPS細胞に関しては、皮膚繊維芽細胞のほか羊膜細胞、臍帯血、末梢血、骨髄、ケラチノサイト、脂肪間質細胞、歯髄幹細胞からの樹立が報告されている。 | ||
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== iPS細胞を誘導する遺伝子 == | == iPS細胞を誘導する遺伝子 == | ||
前述の通り、最初のiPS細胞はOct4、Sox2、Klf4、c-Mycの4種類の遺伝子を導入することで作成された。それから間もなく、誘導効率は低下するもののc- | 前述の通り、最初のiPS細胞はOct4、Sox2、Klf4、c-Mycの4種類の遺伝子を導入することで作成された。それから間もなく、誘導効率は低下するもののc-Mycを除いた3因子でもiPS細胞は樹立可能であることが示された。ヒトの場合においても同じ遺伝子セットで誘導可能であるが、山中博士らとほぼ同時にヒトiPS細胞の作成を報告した博士らは、OCT4、SOX2、NANOG、LIN28。Glis1。また、様々な低分子化合物を併用した誘導方法についても多数の報告がある。 <br> | ||
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= iPS細胞を用いた分化誘導 = | = iPS細胞を用いた分化誘導 = | ||
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= 医療応用の可能性 = | = 医療応用の可能性 = | ||
ヒトへの応用を安全性の評価法と急務である。がん遺伝子であるc- | ヒトへの応用を安全性の評価法と急務である。がん遺伝子であるc-Mycを導入した初期のiPS細胞は高頻度にがんを誘発した。また、成体の肝実質細胞由来のiPS細胞では。一方、マウスおよびヒトiPS細胞から分化誘導した神経幹細胞を脊髄損傷マウスに移植することで、機能回復が認められた。細胞移植治療が見込まれる。また、最近では、iPS細胞を介さずに任意の細胞種を直接誘導する「ダイレクトリプログラミング」の研究も盛んに進められており、iPS細胞以外の選択肢としてより安全性の高い手法の開発が期待されている。 | ||
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= 参考文献 = | = 参考文献 = | ||
同義語：人工多能性幹細胞、iPS細胞 | 同義語：人工多能性幹細胞、iPS細胞 | ||