「筋萎縮性側索硬化症」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2015年12月18日　原稿完成日：2016年2月2日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷 真]（滋賀医科大学　医学部　脳神経内科）<br>

　多くの[[wj:コホート研究|コホート研究]]での生存期間は、発症時から人工呼吸器装着時あるいは死亡時点までの期間とされている。海外の既報告では、孤発性ALSの生存期間中央値は、20-48ヶ月である。本邦での統計では、平均生存期間は約40ヶ月、中央値は31ヶ月であった。予後因子として、高齢発症、発症部位（呼吸障害、[[球麻痺]]で発症するケース）、低栄養は生存期間が短くなる予後不良因子としてほぼ確立している。このようなコホート研究や臨床治験においてよく用いられる重症度指標に、[[改訂ALS Functional Rating Scale]] ([[ALSFRS-R]])がある（'''表1'''）。これは、言語、歩行、食事動作や嚥下、呼吸などの12項目の機能を点数化してその合計点数を数値化したものである（48点満点）<ref name=ref1 />。

 

　1の採用によって、”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードは廃止された。Awaji基準と改訂El Escorial基準を比較した研究では、診断感度が向上したことが複数のグループから報告されているが、同時に”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードを廃止して”Clinically probable“に統合したため、上位運動ニューロン障害を示す臨床所見を脳神経・頸髄・胸髄・腰仙髄のうち2部位に認める必要がある点において診断感度が低下した。

 

　2015年には、”Clinically possible” 診断グレードの取り扱いを中心に、世界神経学会によるEl Escorial基準の一部改訂が行われた。ALSと診断する最低限の所見として以下のいずれか1項目を満たすことが提唱され<ref name=ref006><pubmed>26121170</pubmed></ref>。

 

#進行性の上位および下位運動ニューロン症候を少なくとも1領域に認めること（従来のclinically possible ALSカテゴリー）

#下位運動ニューロン症候を2領域に認めること（臨床診断あるいは筋電図所見による）

 

　また、遺伝性ALSについて以下の基準が提唱された。2親等以内にALSあるいはFTLD患者を有し、家系内でALS原因遺伝子に病的変異を認め、表現型が分離(segregation)される場合に遺伝性ALSと呼ぶ。この場合は、遺伝子所見は、上位運動ニューロン症候あるいは1領域の障害に同等と見なして診断する<ref name=ref006 />。

| style="background-color:#f0fff0"|'''ALS診断における必須事項'''

| style="background-color:#f0fff0"|'''診断グレード'''

|身体を脳幹（脳神経）領域、頸髄領域、胸髄領域、腰仙髄領域の4種類に分ける。

|clinically definite ALS<br>臨床所見で3領域以上に上位および下位運動ニューロン症候を認める。

|clinically probable ALS<br>臨床所見で2領域以上に上位および下位運動ニューロン症候を認め、上位運動ニューロン症候のある部位の一部が下位運動ニューロン症候のある部位よりも頸側にある。

　[[リルゾール]]（商品名：リルテック）が長年ALS治療薬として推奨、使用されてきた（JNS, グレードA; AAN, レベルA）。リルゾールは、[[グルタミン酸]]による[[興奮神経毒性]]を抑制することで運動神経保護作用を発揮すると考えられている。これまでに行われた臨床治験からは、生存期間を平均2-3ヶ月延長する効果があることが知られている。

　早期に体重が減少するケースは、ALSの予後不良因子として知られている。そこで、初期の体重減少を食い止めるため、栄養管理の重要性が提唱されている（JNS, グレードB）。ALSの症状の進行により、むせや嚥下障害による低栄養に対して、経口摂取を中止あるいは楽しみ程度として、胃瘻造設などによる経腸栄養を主栄養とすることは進行期の治療として定着している（JNS, グレードC1; AAN, レベルB）が、治療としての早期における栄養管理の検討が必要と考えられる。また、筋力保持や、関節の拘縮防止のため、[[理学療法]]も行われるが、過度の過重は筋力低下を増悪する可能性も指摘されている。

　ALSでは呼吸筋の麻痺による呼吸不全が死因となることがほとんどである。人工呼吸器の装着の判断は、疾患の告知とともに重要な問題となっている。呼吸不全の早期において、マスクによる呼吸補助（非侵襲的換気、Non-invasive Ventilation：NIV）を用いることで呼吸症状の一時的な改善や肺炎の予防を通じた生命予後の改善に結びついている（JNS, グレードB; AAN, レベルB）。

　ALSやFTLDにおけるTDP-43陽性封入体は、[[アルツハイマー病]]におけるタウやパーキンソン病における[[α-シヌクレイン]]と同様、線維構造をとった異常構造物として神経細胞内における[[スケイン様封入体]] (skein-like inclusion)や[[円形封入体]]、または[[グリア細胞]]内封入体として観察される（図1）。TDP-43陽性封入体は''[[SOD1]]''変異による家族性ALSを除いた、ほぼ全てのALSにおいて共通して見られることから、ALSの病態に深く関与していることが考えられる。生化学的解析から、病巣に蓄積したTDP-43は一部がC末端側で断片化しており、更に強い[[リン酸化]]を受けていることが判明している。[[培養細胞]]を用いた複数の研究から、TDP-43のC末端側断片はTDP-43凝集の核となることが示唆されているが、ALS患者の病巣から複数の断片が検出されることを根拠として凝集が先に生じる可能性も指摘されており、TDP-43陽性封入体の形成機序はALSの重要な研究課題となっている<ref><pubmed> 20102522 </pubmed></ref>。

　[[ブニナ小体]]とは残存運動ニューロンの細胞質に存在する好酸性の微小な円形封入体（図2）で、1962年にBuninaによって初めて報告された。通常、ブニナ小体は孤発性ALSの特徴として認められるが、TDP-43変異を有する遺伝性ALSでも高頻度に出現する。シスタチンC、トランスフェリン、およびペリフェリンに対する[[免疫]]組織染色で陽性を示すことから、これらのタンパク質が構成因子であると考えられているが、現在までのところALSの病態におけるブニナ小体の意義は不明である<ref><pubmed> 18069968 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21241994 </pubmed></ref>。

　現在までに約20種類あまりの遺伝子が家族性ALSの原因遺伝子として同定されている(表4)。本邦で頻度の高い遺伝子異常として、''SOD1''（家族性ALSの約20％）、''[[FUS]]''/''[[TLS]]'' (約1−5％)、''[[TARDBP]]'' (TDP-43: 約1％)が知られる。''[[C9orf72]]''変異によるFTLDを伴うALS（[[FTLD-ALS]]）の頻度は、人種、地域によってかなり異なる。欧米では家族性ALSの約30-50％を占め、家族性ALSの原因として最も頻度が高いが、日本を含む東アジアでは極めて少ない。代表的な遺伝子を以下に概説する。

|+表4. 家族性ALSの原因遺伝子（Online [[Mendelian Inheritance in Man]]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM] より作成）

| [[ALS5]]||15q15-21||[[スパタクシン]] ([[Spatacsin]], [[SPG11]])||AR

| [[ALS6]]||16q11.2||[[Fused in sarcoma]]/[[translocated in liposarcoma]] ([[FUS]]/[[TLS]])||AD

| [[ALS19]]||2q33.3-34||''[[ERBB4]]''||AD

| [[FTD-ALS1]]||9p21.2||[[C9orf72]]||AD

| [[FTD-ALS2]]||22q11.23||[[CHCHD10]]||AD

| [[FTD-ALS3]]||5q35.3||[[SQSTM1]] ([[p62]])||AD

| [[FTD-ALS4]]||12q14.2||[[TBK1]]||AD

　''SOD1''変異は家族性ALSの約20%を占め、本邦で最も頻度の高い遺伝子変異であり、150種類以上の変異が報告されている。また、孤発性ALSの一部にもSOD1変異を認める。SOD1は[[スーパーオキシドラジカル]]（O²⁻）を除去する酵素であるが、ALSの発症には変異SOD1自身の酵素活性は関係していない。従って、変異に伴う毒性獲得（gain of toxicity）がALSを引き起こす原因と考えられている。変異SOD1タンパク質には三次構造に大きな異常が見られることから、異常なオリゴマーの形成や蓄積に伴い、後述するタンパク質代謝異常や[[カルシウム]]シグナルの異常化、[[軸索輸送]]障害などの複数の毒性を発揮して、運動神経変性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 11715057 </pubmed></ref>。

　孤発性ALSで封入体を形成するTDP-43についても、コードする''TARDBP''遺伝子上で[[常染色体優性遺伝]]形式による家族性ALSの家系が複数報告されている。孤発性ALSと同様に、病巣におけるTDP-43の異常蓄積は単なる二次的な変化ではなく、ALSの分子病態に一次的に関わると考えられている。しかし、TDP-43がSOD1の場合と同様に毒性獲得の機序に従うかは、未だ議論がある。TDP-43[[ノックアウトマウス]]は胎生致死で、生体内でもそのタンパク質量が厳格に制御されていることや、ALSではTDP-43が運動神経細胞の核から消失することから、機能喪失による神経変性機序（loss of function）も考えられている。一方、TDP-43変異によるALSが優性遺伝することや変異TDP-43[[トランスジェニックマウス]]が運動障害を示すことは毒性獲得説を示唆しており、今後の研究による解明が待たれる<ref name=ref12><pubmed> 23931993 </pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed> 23524377 </pubmed></ref>。

　''FUS/TLS''遺伝子がコードするFUSはRNA結合タンパク質で、TDP-43と同様、通常は核に局在するが、患者由来の変異FUSは細胞質へ蓄積し、FUS陽性/TDP-43陰性の[[好塩基性封入体]]を形成する。FUSはTDP-43に類似した構造や機能をもち、少なくとも一部は共通したRNA代謝異常の機序によってALSを発症すると考えられる<ref name=ref14><pubmed> 23023293 </pubmed></ref>。

　2011年に''C9orf72''が家族性FTLD-ALSの原因遺伝子として報告された。C9orf72によるFTLD-ALSは優性遺伝により発症し、患者では遺伝子のイントロンにおけるGGGGCC繰り返し配列（リピート）の異常な伸長がみられ、ALSの一部は[[リピート病]]として発症することが明らかとなった<ref><pubmed> 21944778 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21944779 </pubmed></ref>。

　''C9orf72''のGGGGCCリピートは、健常者で30リピート未満であるが、ALS/FTD患者では700〜1600近くに異常伸長している。異常リピートの保有率には地域差および人種差が存在し、北欧、特にフィンランドで最も多いことから、高い創始者効果をもった変異であると考えられている。''C9orf72''遺伝子の機能は不明であるが、最近、C9orf72欠損[[マウス]]がALS様の症状を示さないと報告された<ref><pubmed> 26044557 </pubmed></ref>ことから、C9orf72の異常は機能喪失よりも、むしろ毒性獲得によりALSを引き起こすことが示唆された。このGGGGCCリピートに由来する[[mRNA]]は核内での異常な[[RNA凝集体]]の形成（RNA foci）、および[[wj:開始コドン|開始コドン]]非依存的な[[翻訳]]産物の蓄積（repeat associated non-ATG translation; RAN）を介して、運動神経への毒性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 25638642 </pubmed></ref>。しかし、最近報告された、[[wj:人工染色体|人工染色体]]により異常型''C9orf72''を導入したマウスではRNA fociの形成やRAN産物の蓄積などの病態は再現されたものの運動神経変性は生じておらず<ref name=ref19><pubmed> 26637797 </pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed> 26637796 </pubmed></ref>、''C9orf72''の異常が運動神経変性を引き起こす機序について、より詳細な検討が必要と考えられる。

　上記の遺伝子のほかに、[[オプチニューリン]] (''OPTN'')や''[[ERBB4]]''遺伝子変異を有する家族性ALSが本邦で発見、報告されている。

　変異SOD1を過剰発現するトランスジェニックマウス（SOD1tgマウス）では、運動神経に[[細胞死]]が起こることによって進行性に下肢の麻痺や筋萎縮を示し、ALSの症状や病理変化をよく再現することからALSの[[モデル動物]]として頻用されている<ref><pubmed> 8209258 </pubmed></ref>。しかし、''SOD1''変異に伴うALSの病理組織ではTDP-43陽性封入体やブニナ小体を欠くなど、その病態が孤発性ALSと必ずしも一致しないことから、より孤発性ALSに近い病態の再現を目指した新たな[[動物モデル]]の作製が盛んに試みられている。具体的には、変異TDP-43や変異FUSを発現するトランスジェニックマウスが報告されている<ref name=ref13 />ほか、[[アデノ随伴ウイルスベクター]]（AAV vector）<ref><pubmed> 25977373 </pubmed></ref>や人工染色体<ref name=ref19 /><ref name=ref20 />を用いて、''C9orf72''の異常なリピート伸長を導入したマウスなどが報告されているが、運動神経に選択的な細胞死が起こる[[モデル動物]]の樹立には至っていない。

　上位と下位の運動神経間のシグナル伝達はグルタミン酸を[[神経伝達物質]]として用いるが、過剰のグルタミン酸は[[カルシウムイオン]]の細胞内への過剰な流入を引き起こして、有害であることが知られている。ALS患者の脊髄やSOD1tgマウスでは、[[シナプス]]間隙におけるグルタミン酸の回収を担う、[[アストロサイト]]の[[グルタミン酸トランスポーター]][[GLT1]]/[[EAAT2]]の発現が低下しており、グルタミン酸回収量が低下している。また、孤発性ALSにおいて、運動神経の[[グルタミン酸受容体]]である、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]が[[RNA編集]]の異常に伴ってカルシウムイオン易透過性になっていることも明らかにされた<ref><pubmed> 24355598 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14985749 </pubmed></ref>。これらの異常により、運動神経への過剰なカルシウムイオンの流入が生じ、運動神経の変性を引き起こすものと考えられている。