ガイドポスト細胞

ガイドポスト細胞

英：guidepost cells 同義語：道しるべ細胞、道標細胞、guidepost neurons、landmark cells

ガイドポスト細胞とは、神経細胞の軸索伸長や移動の手助けとなる構造を提供する細胞のこと。

ガイドポスト細胞とは、神経細胞の軸索伸長や細胞移動をガイドする働きを持った細胞の総称である。典型的なガイドポスト細胞の場合、対象となる神経細胞の軸索伸長経路や移動経路上に前もって分布して、後からやってくる神経細胞や神経軸索の正常な移動をうながす。未成熟な神経細胞やグリア細胞を含むさまざまなタイプの細胞がガイドポスト細胞として機能する場合がある。各ガイドポスト細胞がどのような分子メカニズムを用いて神経細胞をガイドするかについては不明な場合が多いが、少なくとも一部のガイドポスト細胞は作用を及ぼす神経細胞との間に一過性の物理的接触をともなうことが報告されている。ガイドポスト細胞の多くは、神経回路の成熟にともなって細胞死したり、異なるタイプの細胞に分化したりしてしまう。

ガイドポスト細胞の定義

明確な定義はないが、以下のような特性を示す細胞をガイドポスト細胞と表現することが多い。

1. ガイドする神経細胞の軸索投射経路や移動経路上に前もって分布する。
2. ガイドする神経細胞や神経軸索と接触（または隣接）することで、細胞や軸索に対して移動の促進や停止、方向転換などのガイダンス作用を及ぼす。一過性のシナプス形成や物理的接触が確認されている場合もあるが、両者の隣接が観察された程度にとどまる場合もある。
3. その細胞が欠失したり、その細胞が持つガイダンス機能が阻害されたりすると、対象となる神経細胞の軸索投射や細胞移動に異常が生じる。
4. ガイドする神経細胞の最終的な軸索投射ターゲットではない。

また、ガイドポスト細胞は何らかの特異的な分子マーカーを発現することが多い。これらの分子マーカーが、ガイドポスト細胞が発見される契機となったケースもある。

神経回路が作られる過程では、さまざまな細胞が「ガイドポスト細胞的」な役割を担っている。例えば、発生期の神経管の腹側正中部に形成されるシグナルセンターとして有名なフロアプレートは、脊髄の交連性ニューロンに対するガイドポスト細胞と考えることも可能である。しかし、フロアプレートの細胞はintermediate targetsと表現されることはあっても、ガイドポスト細胞と表現されることはほとんどない。それゆえ、ガイドポスト細胞という表現を用いる時には、その細胞の特性だけでなく、慣習的な使用例にも注意が必要である。

ガイドポスト細胞の発見

図1　バッタ胚の付属肢の模式図。付属肢の先端が左側。ガイドポスト細胞をピンク色で、Ti1神経細胞とその軸索を緑色で示した。孵化を100%として、それまでの発生ステージが％で表される。（A）正常な発生；31%ステージ胚では、Ti1が軸索を伸ばしはじめる。Fe1、Tr1、Cx1細胞は付属肢の中に飛び石状に分布する。35%ステージ胚では、Ti1の軸索がFe1、Tr1、Cx1細胞を経由して中枢神経系へ投射する。（B）Cx1細胞を除去した場合；放射線の照射でCx1細胞を除去しておくと、Ti1の神経軸索は正常な経路を伸長することが出来ず、枝分かれしたり迷走したりしてしまう。

ガイドポスト細胞としての特性を持った細胞は、トノサマバッタの付属肢を用いた研究で最初に報告された（図１）。発生中のバッタ胚の付属肢では、先端にTi1と呼ばれる感覚神経細胞が生じる。このTi1神経細胞は組織の中に最初に神経軸索を伸ばすパイオニアニューロンで、大きな屈曲を含む特定の経路を経由して中枢へと軸索を投射する(Bate 1976)。この特徴的な軸索経路には、Ti1の軸索投射よりも先に、Fe1、Tr1、Cx1と名付けられた特殊な細胞が飛び石状に分布する。Ti1の軸索はこれらの細胞と接触しつつ、細胞から細胞へと渡るように伸長して中枢神経系へと投射する。放射線を照射してCx1細胞を取り除くと、Ti1の軸索は正常な経路を伸長できずに迷走してしまうことから、Cx1細胞はTi1の軸索が正常に投射するために必要であることが示された。これらの細胞は、軸索が伸長するための道しるべ（ガイドポスト）のように働くことから、ガイドポスト細胞という表現が用いられるようになった（Bentley and Caudy 1983　総説も）。 バッタ付属肢パイオニアニューロンBate 1976 ガイドポストを欠失させるBentley and Caudy 1983

哺乳類におけるガイドポスト細胞

哺乳類においても、神経回路が形成される過程でさまざまなガイドポスト細胞が働くことが知られている。以下に代表的な例を紹介する。

glial sling

glial slingは発生期の終脳背側の正中部に分布し、終脳皮質の左右をつなぐ交連性神経細胞の軸索が正中部を通過するのをサポートするガイドポスト細胞である（図２）。

脳梁をつくる交連性神経細胞の軸索が脳の中央を通過する直前に、未成熟なグリア細胞が

corridor cells

図3　マウス胚の、大脳皮質、基底核原基、視床を含む脳断面を模式図で示した。上が背側、左が側方。LGEとcorridor cellsなどのLGEに由来する組織をピンク色で、MGEを水色で、大脳皮質へ投射する視床の神経細胞と神経軸索を緑色で示した。（A）正常な発生；胎生12日目胚；LGEに由来するcorridor cellsがMGEの特定の領域へ侵入して帯状に配列する。胎生15日目胚；視床の神経軸索がcorridor cellsに沿ってMGEを通過し、大脳皮質へと伸長する。（B）Mash-1を欠失したマウス胚；corridor cellsの配列がMGEに形成されず、視床の軸索はMGEを通過することが出来ない。

corridor cellsは、大脳皮質へ投射する背側視床（dorsal thalamus）の神経軸索が、途中の内側基底核原基（MGE: medial ganglionic eminence）を通過するための足場を提供するガイドポスト細胞である（図３）。MGEの中に回廊（corridor）のように配列することから名付けられた。corridor cellsは外側基底核原基（LGE: lateral ganglionic eminence）に由来するGABA作動性の神経細胞である。 背側視床から大脳皮質へ投射する神経軸索は、途中のMGEを通過するさいに特定の経路を伸長する。この経路には、視床の軸索が伸長する前に、近傍のLGEで生まれたcorridor cellsが移動してきて帯状に配列する。視床の軸索はcorridor cellsの配列に沿って伸長することでMGEを通過する。MGEの特定の領域を通過する軸索が作る軸索束は、内包（internal capsule）と呼ばれる。 転写因子のMash1を欠失したマウス胚では、corridor cellsが消失し、視床の軸索はMGEを正常に通り抜けることができない。Mash1を欠失したマウス胚の脳組織片に正常なマウス胚のLGEを移植して培養すると、corridor cellsの配列が回復するとともに、視床の軸索がMGEを通り抜けるようになる。corridol cellsを尾側基底核原基（CGE: caudal ganglionic eminence）に異所的に移植した組織片培養では、視床の軸索がCGEに異所的に侵入することも報告されている。これらの結果は、corridor cellsの配列は視床軸索が大脳基底核原基を通過するために必要かつ十分な要素であることを示している。corridor cellsは膜分子のニューレグリン−１を発現し、視床の軸索はニューレグリン−１の受容体膜分子であるErbB4を発現する。ニューレグリン−１やErbB4を欠失したマウス胚では背側視床から皮質への軸索投射に大きな異常が生じることから、corridor cellsによる視床軸索のガイドには、ニューレグリン−１とErbB4によるシグナルが関与していると思われる。

lot cells（lot細胞）

図4　マウス胚の終脳を側面から見た模式図。脳の先端が左側。lot細胞をピンク色で、嗅球の投射神経細胞とその神経軸索を緑色で示した。（A）正常な発生；胎生12日目胚では、lot細胞が終脳の表層に弧を描くように帯状に分布する。胎生14日目胚では、帯状のlot細胞群の上を嗅球の神経軸索が伸長する。（B）lot細胞を除去した場合；破線で囲った領域のlot細胞を薬剤で除去すると、嗅球の神経軸索はlot細胞が失われた領域に侵入しなくなる。

lot細胞は発生期の終脳表層に帯状に配列し、嗅球の投射神経細胞の軸索伸長をガイドするガイドポスト細胞である（図４）。lot細胞はmGluR1を認識するモノクローナル抗体による染色パターンを手掛かりとして、マウス初期胚の終脳で見つかった。lot細胞は終脳の背側領域で早い時期に誕生し終脳表層を接線方向へ移動する。このような発生様式に加えて、lot細胞はカハールレチウス細胞に特有なp73を発現することなどから、近年ではlot細胞をカハールレチウス細胞のサブグループに分類する考えもある。 嗅球の投射神経細胞は終脳表層の特定の領域に弧を描くように軸索を伸ばして軸索の束を作る。この軸索束が形成される領域には、軸索よりも先にlot細胞群が帯状に配列する。lot細胞の配列と嗅球の軸索伸長は、マウス胚から終脳だけを取り出して培養しても再現することが出来る。薬剤を用いてlot細胞を部分的に除去した終脳を培養すると、嗅球の軸索はlot細胞が失われた領域に侵入しなくなる。また、Netrin-1/DCCシグナルを欠失したマウス胚ではlot細胞の配列が部分的に失われるが、このlot細胞を欠く領域には嗅球の軸索が侵入しない。さらに、転写因子のLhx2を欠失したマウス胚では、lot細胞の分布パターンと嗅球から終脳への軸索投射が大きく乱れる。正常なマウス胚の嗅球とLhx2を欠失したマウス胚の終脳を組み合わせて培養しても嗅球から終脳への軸索伸長は異常なままだが、Lhx2を欠失したマウス胚の嗅球と正常なマウス胚の終脳を組み合わせて培養すると、嗅球の軸索はlot細胞が配列した終脳の正しい場所を伸長する。転写因子のNeurog1とNeurog2の両者を欠失したマウス胚では、lot細胞の数がいちじるしく現象し、嗅球から終脳への軸索投射も失われる。これらの結果は、lot細胞の配列が嗅球から終脳への正常な軸索投射に必要であることを示している。