「てんかん」の版間の差分

====診断基準===

　てんかんは慢性の脳疾患であり、脳神経細胞の異常興奮により惹起され、１回以上の発作を起こし、発作以外の症状も伴う。てんかん発作の症状はけいれん発作だけでなく、種々の程度の[[意識障害]]、行動障害を示す場合もあるが、重要な点は「発作は同じパターンを繰り返す」ことである。診断の際には、発作時に開眼しているか、チアノーゼがあるか、意識障害の有無や行動変化とその回復過程はどうなっているか、尿失禁、嘔吐、発作後の[[頭痛]]、もうろう状態などを伴うか否か、などの発作症状の観察や発病年齢の聴取が重要である。

　補助診断として[[脳波]]・ビデオ同時記録、[[睡眠]]ポリグラフィーが用いられ、脳MRI、SPECTなどが検査されるが、最近では遺伝子診断も試みられている。目撃者がいない場合にはけいれん発作後のCPKの上昇、複雑部分発作の３０分以内なら血中プロラクチン濃度などの増加も診断上参考になる。複雑部分発作などの意識障害の存在が疑われ、脳波異常がなければ、心電図検査、ホルター心電図検査も必要となる。これらの所見を基に、てんかんか否かを判断し、てんかんと診断されれば次にてんかん発作型を分類することになる。

６０歳前後に発症ピークがあり、数時間持続する健忘を示す。診断基準としては[[逆行性健忘]]の存在、意識障害がなく自己同一性の喪失はない、認知機能障害は健忘のみで２４時間以内に回復する（2）。

#発作性ジスキネジア（PD）はジストニア、アテトーゼ、バリスムス、舞踏病が単独あるいは複合して出現する。発作性運動誘発性ジスキネジア（paroxysmal kinesigenic dyskinesia: OKD）は男性に多く、家族性症例が多い。Proline-rich transmembrane protein 2が責任遺伝子の１つとして報告された（8）。意識障害はなく、発作間欠期は無症候性である。発作は数十秒で毎日のように頻回に出現する。随意運動の開始、[[ストレス]]、緊張などにより誘発され、前兆（感覚異常など）がある症例が多い。特発性発作性運動性ジスキネジアでは発作時脳波にも異常は見られない。症候性の場合には画像所見で異常が見いだされることもある。

　非運動誘発性ジスキネジア（paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia: PNKD）は男性にやや多く、家族性の症例の多くではmyofibrillogenesis regulator 1 (MR-1)遺伝子が責任遺伝子として報告されている（3）。MR-1遺伝子変異がない症例の発病は１２歳ころで、変異のある症例の発病は平均４歳である。症状はPKDとほぼ同様であるが、MR-1変異がある症例ではジストニアあるいはジストニアと舞踏病の組み合わせで、変異がない症例ではジストニア、舞踏病、両者の組み合わせ、バリスムが観察される。発作は主に体肢に起こり、発作は週単位で１０分から１時間の持続時間が多い。[[カフェイン]]、アルコール、情動変化、疲労、空腹などで誘発される。MR-1変異のない症例ではてんかんと合併することもあり、変異を有する症例では片頭痛を約半数が合併する。前兆には体肢の硬直、ふらふら感、しびれ感、などがある。

　てんかんの遺伝子解析の最近の進歩で、国際抗てんかん連盟(ILAE)は新たな分類を提案しているが、現実的にはてんかん発作型の分類がAED選択に用いれるため、てんかん発作の国際分類（１９８１年）（4）が多く使われている（表１）。

　この分類では発作は全般発作と部分発作に 分類され、それぞれ欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作に分けられ、後者は単純部分発作、複雑部分発作と２次性全般化発作に分けられる。これらの分類に従って治療のための抗てんかん薬が選択される。

#欠神発作はごく短時間の意識喪失を示す発作で定型と否定型の２種類に分けられる。

#間代発作は意識消失とともに数秒から1分以上の左右対称性の全身の律動的な筋の痙攣を起こす。発作時脳波では１０Hz以上の速波と徐派から構成され、棘徐派結合も出現する。

#強直間代発作は突然の叫び（初期叫声）から始まることがあり、意識を突然消失し、左右対称性の全身の強直性けいれん（約３0秒）が出現し、次いで間代性けいれん（３０から90秒）に移行する。強直けいれんでは体幹・四肢近位が屈曲強直し、眼球が上転、口をかみしめ、呼吸筋も強直しているため呼吸できず顔面蒼白、チアノーゼが出現する。その他発作中には唾液[[分泌]]、尿失禁、をすることもある。間代性けいれんは次第に収束するが、睡眠（終末睡眠）に移行し、あるいは発作後もうろう状態に移行する場合もある。この間の意識は無く、朦朧状態から回復しても頭痛、[[筋肉]]痛、嘔吐などを示すこともある。発作時脳波は強直けいれん時には筋電図やアーチファクトが入るが、間代けいれんに入ると次第に筋電図の間から見える脳波が読めるようになる。脳波は9Ｈｚ以上の低電位放電から始まり次第に周波数が減り振幅が増大化するが、発作前の脳波律動になるまでには数分間を要する。  

　てんかん学の進歩あるいは遺伝学の進歩に伴いILAEは分類の改定を行っている。表２に２００６年提案の発作型の分類を示す（7）。この分類では、てんかんは全般性起始と焦点性起始、新生児発作に分けられる。　全般性発作（全般性起始）はA．強直もしくは間代性症状を有する発作、B．欠神発作、　C．ミオクロニー発作型、D．てんかん性スパズム、Ｅ.脱力発作に分類される。

　焦点性（部分性起始）発作はA．局所発作（焦点部位により新皮質、[[海馬]]・海馬傍回は局所内伝播の有無で細分される。B.同側への伝播、C.対側への伝播、D.２次性全般化、に分類された。この分類ではてんかん性スパズ（Epileptic spasms）が独立した名称で採用されたが、これは突然発作が起こり、終了する短い発作で（１秒程度）、体軸と近位筋の両側性の強直れん縮である。

　てんかんの原因として脳奇形、脳腫瘍、脳出血、脳萎縮など脳の器質性疾患を見出すにはＭＲＩ検査が有力であり，[[PET]]あるいはSPECTを併用し代謝、血流の変化する部位同定も焦点部位決定に役立つ。一部のてんかん類型では遺伝子検査が行われる。特に生後間もない時に発病するてんかん類型（表３）では鑑別診断に有力な検査手段となる。てんかんの発病を防止しようとする動きがあり、これには発病前の治療が必要性であり、high risk児同定に遺伝子検査が有力な手段となる（11）。

治療薬は発作型により選択されるが、全般発作に対しては[[バルプロ酸]]（ＶＰＳ）、エトサクシミド（ＥＴＳ）、ラモトリジン（ＬＴＧ）、レベチラセタム（ＬＥＶ）、ソニサミド（ＺＮＳ）などが選択され、部分発作に対しては[[カルバマゼピン]]（ＣＢＺ）、トピラメート（ＴＰＭ）、ＬＥＶ，ＺＮＳなどが選択される。ドラヴェー症候群にスティリペントールが、レノックス・ガストー症候群にはルフイナミドが使用できるようになった。ガバペンチンは小児難治てんかんに効果を示すときがあり、クロバザムは全般、部分の両方に付加投与として処方されることが多い。薬剤選択には副作用も考慮すべき要因である。容量依存性服作用はすべての抗てんかん薬で存在するため、投与量、血中濃度に留意する必要があるが、各薬剤特有の副作用が薬剤選択に重要である。フエニトインは歯肉増殖、多毛症のゆえに女性には避けるべきで、ＺＮＳ，ＴＰＭでうつ症状が出現することがあり、

てんかんの遺伝情報に基づいた個別化治療の戦略はてんかんの病態（例えば、[[イオンチャネル]]の異常）、その異常に対応する抗てんかん薬、その抗てんかん薬の副作用を考慮し薬剤を選択する。一方、薬物代謝酵素、薬剤排泄トランスポーターの遺伝子多型からその個人の適量を決定する、という個別化治が示されている（21）。表４は抗てんかん薬が基質となる代謝酵素（CYPs）分子種を示しているが、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19が抗てんかん薬の代謝に重要であり、各CYPには遺伝的多型が存在し代謝能力が異なる（extensive、intermediate、poor metabolizer）。日本人ではCYP2C19のpoor metabolizerは約１８％、CYP2C9は約７％がpoor metabolizerである。

薬剤選択に関してその一例として図１に[[GABA受容体]]の膜展開図を示す(10)。膜の上は細胞外、下は細胞内を示す。BABRA1遺伝子上の４の位置（A322D）に変異があるとバルプロ酸が第一選択役となり、GABRG2の１の位置（R43Q）に変異があるとバルプロ酸、トピナ、バルビツール剤が選択される。GABRG2の変異位置がK289Mの場合、トピナ、バルビツール剤、[[ベンゾジアゼピン]]、ガバペンチンなどが選択され、Q351X変異を持つ症例では抗てんかん薬に抵抗性を示し、変異がR139Gの症例は熱性けいれんの可能性があり、抗てんかん薬が不要かもしれない（10）。

現在の薬物療法の対症療法であり、根治療法ではない。抗てんかん薬により発作を抑制し、自然治癒を待つという戦略である。前者に対して[[iPS細胞]]などの新たな薬剤スクリンーニングシステムの導入、後者に対しててんかんの発病防止戦略が考えられている（11）。一例として、上[[染色体]]優生夜間前頭葉てんかんで同定されたCHRNA4の変異S284Lを導入した遺伝子改変[[動物]]（23）を用いた解析から発病前の特定の一定期間フロセミドで治療すると発病を防止できることが報告された（22）。フロセミドはNKCC1を阻害することから、細胞内クロライドイオン濃度を減少させ、[[GABA]]の抑制機能を回復するからと考えられている。同様にNKCC1を抑制するブメタナイド（bumetanide）は側頭葉てんかんに効果を示す（6,13,18）。これらの報告は部分発作に共通の分子基盤が存在し、その分子病態を補正する物質で適切な時期に治療するとてんかんの発病を防止できることを示している。

　有病率（prevalence rate）とはある時点での患者の割合であるが、調査日における対象人口1000人あたりの患者数で示される。治療継続中または最終発作から5年未満の患者を活動性てんかんとみなして調査する。有病率を考える上で問題となるのは調査方法である。つまり、てんかんの診断方法をいかにするか、単発の発作を除いているか、小児期では発熱時の発作を除いているか、どの地域で調査するか、調査がpopulation based surveyなのか、hospital based surveyなのか、あるいは登録制度を持っている国ではそこに集積されたデータを用いているか、などである。調査地域の年齢構成が異なるため、対象年齢別の調査にする必要がある。これらの要因で有病率は異なる。表６に地域調査による最近の年齢別に有病率が報告されているデータを示した。前年例で見ると４．８から１５．４とばらつくが、これは調査の方法論に起因するものと考えられる。最近は先進国では高齢者が増加しているが、有病率は高齢者で比較的高くなる傾向が認められる。国内では地域調査は少ないが、小児期（0歳から12歳）の有病率は８．８、単発または発熱時の発作を除くと５．３と報告されている（16）。