「Zic」の版間の差分

<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0081768 有賀 純*]、畑山 実</font><br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月8日　原稿完成日：2016年3月29日<br>

　Zic（Zinc-finger protein of the cerebellum）とは進化的に保存された亜鉛フィンガー（zinc finger）を持つタンパク質をコードする遺伝子の一群で、神経発生や初期発生に関わる細胞分化を制御することが知られている。その機能不全は、前脳や小脳の形成障害、内臓左右軸異常などの原因となる<ref name=ref1><pubmed>15207846</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>15733262</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>17330889</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>23443491</pubmed></ref>。

　[[wj:カイメン|カイメン]][[動物]]および[[wj:有櫛動物|有櫛動物]]を除く[[wj:後生動物|後生動物]]（metazoa）に存在することが確認されている<ref name=ref5><pubmed>16574373</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>22391300</pubmed></ref>。[[哺乳類]]では5種類の関連遺伝子（[[Zic1]]-[[Zic5]]）が存在する。各動物における[[wj:相同遺伝子|相同遺伝子]]、関連遺伝子を総称してZicファミリーと呼ぶ。[[ショウジョウバエ]]、[[wj:クモ|クモ]]の[[Odd-paired]]、[[線虫]]の[[REF-2]]、[[wj:ホヤ|ホヤ]]の[[macho-1]]もZicファミリーに含まれる。

 

　「[[システイン]]-Xn-システイン-Xn-[[ヒスチジン]]-Xn-ヒスチジン」のモチーフが5回繰り返すC2H2型の[[亜鉛フィンガードメイン|亜鉛（Zn）フィンガードメイン]]は全てのZicファミリータンパク質で保存されている。その他にN末の[[ZOCドメイン|ZOC（Zic-Opa conserved）ドメイン]]と[[ZFNCドメイン|ZFNC（Zinc finger N–terminus conserved）ドメイン]]が多くのZicファミリータンパク質で保存された構造として知られている（図）。各動物グループ（門）間における保存性の差異の存在が提唱されている<ref name=ref5 />。Zicファミリーの亜鉛フィンガードメインは[[Gliファミリー]]および[[Glisファミリー]]のものと類似しており、3グループを総称して、[[Gliスーパーファミリー|Gli（-Glis-Zic）スーパーファミリー]]と呼ぶこともある。

　亜鉛フィンガーを介して[[DNA]]と結合するほか、転写の[[共役因子]]、[[クロマチン再構成因子]]と結合して、遺伝子の発現を制御することが知られている。多数の下流標的遺伝子が報告されている。転写活性とは関係無しに非対称性分裂を制御する機序も報告されている<ref name=ref7><pubmed>20478299</pubmed></ref>。  

　[[hedgehog]]シグナル、[[Wnt]]シグナル、[[TGFβ]]シグナル、[[レチノイン酸]]シグナルなどの生体情報系と関係を持つことが知られている。[[wj:核|核]]に存在する場合が多いが、[[ヒト]][[wj:先天奇形|先天奇形]]の患者由来の変異体の一部は細胞内局在の異常を示す。

　[[アフリカツメガエル|ツメガエル]]の解析から、[[神経誘導]]の際に予定[[神経板]]領域に発現が誘導され、その発現により、神経系細胞への分化が促進されることが分かっている。ホヤや線虫などの動物においても、神経系の細胞が産み出される際に役割を持つことが知られている<ref name=ref8><pubmed>26073017</pubmed></ref>。

　ツメガエル神経板境界部ではZicファミリー遺伝子が発現しており、過剰発現することで、[[神経堤]]領域の拡大が起きる。ツメガエル胚では神経堤細胞の産生に[[PAX3|Pax3]]とZic1が協調的に働く<ref name=ref9><pubmed>15843410</pubmed></ref>。

　Zicファミリー遺伝子は背側[[神経管]]で発現しており、Zic2機能低下[[マウス]]とZic3機能喪失マウスでは神経管の閉鎖不全による[[二分脊椎]]症が観察される。ヒトの神経管奇形発症への関与は認められていない<ref name=ref10><pubmed>14679585</pubmed></ref>。

　ZIC2が[[全前脳症]]という前脳正中部の形成障害を伴う先天性奇形の原因遺伝子となることが知られている。[[染色体]]異常の無い全前脳症患者のうち、6-8%に[[ZIC2]]の[[点突然変異]]または微小な欠失が認められ、この頻度は別の全前脳症原因遺伝子[[SHH]]に次いで2番目に多い<ref name=ref11><pubmed>21496007</pubmed></ref>。Zic2発現低下マウスでも左右の[[脳室]]の融合が見られる。奇形の発症機序として前脳の形態形成を制御する[[脊索前板]]の発生障害が提唱されている<ref name=ref12><pubmed>18617531</pubmed></ref>。

　ZIC1は[[小脳]][[虫部]]の形成障害を主徴とする[[Dandy-Walker症候群]]の原因遺伝子の1つである<ref name=ref13>'''有賀純'''<br>Dandy−Walker症候群<br>''Clinical Neuroscience'', 2015. 33: p. 397-401.</ref>。3q24-25欠失を伴う8症例において、ZIC1と[[ZIC4]]のヘテロ欠失が報告されている。Zic1, Zic2は発生過程の小脳において強い発現があり、それらの機能が失われたマウスでは小脳の形成異常が生じる。成熟個体の小脳では[[顆粒細胞]]にZic1,Zic2の強い発現があり、マーカーとして用いられることもある。"Zic"という遺伝子名は"ZInc-finger protein of the Cerebellum"の略に由来している<ref name=ref1 />。

　Zic2は腹外側部の[[網膜]][[神経節細胞]]において発現しており、同部位からの[[軸索]]は[[視交叉]]において同側の[[外側膝状体]]へと投射し、それ以外の部位のものは反対側へと投射する。これが深さや奥行きを認知する「[[両眼視]]」機能の成り立ちに必要であることが知られている。同様に脊髄における同側あるいは反対側への投射の選択にもZic2の機能が関与することが報告されている<ref name=ref14><pubmed>24360543</pubmed></ref>。これらの軸索走向の決定にはZic2が[[Eph]]ファミリータンパク質の発現を制御することが部分的に関係するものと考えられている。

　Zic1, Zic2, [[Zic3]]は髄膜の前駆細胞に発現していることが知られており、Zic2発現低下マウス、Zic1欠失変異・Zic3欠失変異複合変異マウスでは髄膜の発生に異常が生じることが報告されている。これに伴い、[[基底膜]]の断裂が生じること、髄膜から[[分泌]]される分泌因子の発現が低下すること、[[大脳皮質]]の表層に沿った神経細胞の移動に異常が生じることが報告されている<ref name=ref15><pubmed>18448648</pubmed></ref>。

　マウス、ツメガエルではZicファミリーが将来、[[体節]]や骨、[[筋肉]]を形成する[[wj:中胚葉|中胚葉]]が形成される時期に発現しており、Zic2発現低下・Zic3欠失複合変異マウスでは初期中胚葉の産生に障害がおきる<ref name=ref16><pubmed>17490632</pubmed></ref>。

　ZIC3は[[wj:内臓左右不定位症|内臓左右不定位症]]（ヘテロタキシー、heterotaxy, situs ambiguous）と[[wj:心奇形|心奇形]]（一部の[[wj:完全大動脈転位症|完全大動脈転位症]]、[[wj:両大血管右室起始症|両大血管右室起始症]]）の原因遺伝子である。散発性のヘテロタキシーの3.7%でZIC3の変異が認められる<ref name=ref17><pubmed>23427188</pubmed></ref>。マウスでは[[wj:左右軸|左右軸]]の決定に重要な役割を果たすと考えられているノード（node）の形成にZic3が必要であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>23303524</pubmed></ref>。

　ツメガエルZic3やホヤZicファミリーは脊索の発生に重要な役割を持つことが示されている<ref name=ref19><pubmed>22056782</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>17459364</pubmed></ref>。

　[[脊椎動物]]ではZicファミリーは体節に発現し、その形成と分化を制御する。ショウジョウバエとクモのOdd-pairedは体の[[前後軸]]に沿った分節の際に発現しており、[[分節形成]]に関与する<ref name=ref21><pubmed>21988916</pubmed></ref>。[[wj:有爪動物|有爪動物]]（[[wj:カギムシ|カギムシ]]）と[[wj:環形動物|環形動物]]（[[wj:イトミミズ|イトミミズ]]）でも分節構造の形成の際に発現する<ref name=ref22><pubmed>23880430</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>18810489</pubmed></ref>。

　Zic1、Zic2、Zic3、またはZic5を欠損するマウスでは、[[wj:脊椎|脊椎]]・[[wj:椎弓|椎弓]]、[[wj:肋骨|肋骨]]、[[wj:顎骨|顎骨]]、四肢骨の形態異常が認められる。[[wj:硬骨魚類|硬骨魚類]]の[[wj:尾びれ|尾びれ]]の[[背腹軸]]に沿った非対称性の成り立ちにZic1、Zic4が関わり<ref name=ref24><pubmed>22386310</pubmed></ref>、体節を背側化するスイッチとしての役割を果たす<ref name=ref25><pubmed>23462471</pubmed></ref>。椎弓の形成においてはZic1と[[Gli3]]が協調的に働き、肢芽の形態形成においてはZic3とGli3が拮抗的に働くことが示されている<ref name=ref26><pubmed>22234993</pubmed></ref>。ヒトZIC3とVACTERL症候群（脊椎奇形、肛門直腸奇形、心奇形、気管食道瘻、腎奇形、四肢欠陥などが合併する先天奇形）の関連が報告されている。

　Zic2の発現低下マウスでは筋肉の発生に異常が生じる<ref name=ref27><pubmed>21211521</pubmed></ref>。ホヤのmacho-1は筋肉への分化を制御する<ref name=ref28><pubmed>15661650</pubmed></ref>。

　Zic2発現低下マウスでは、新規環境での過活動、認知機能の異常、社会性行動の異常が認められている<ref name=ref29><pubmed>22355535</pubmed></ref>。一例の[[統合失調症]]の患者から、ZIC2の機能低下型変異が見つかっている<ref name=ref29 />。早期統合失調症患者の[[wj:末梢血|末梢血]][[wj:リンパ球|リンパ球]]でZIC2の発現が低下していることが報告されている<ref name=ref30><pubmed>26733343</pubmed></ref>。また、Zic1発現低下マウス、Zic3欠失マウスでは筋緊張度の低下が表れる。Zic3欠失マウスでは動眼調節機能の異常が認められている<ref name=ref31><pubmed>15450095</pubmed></ref>。ZIC1のC末欠失型変異が[[学習障害]]と関連することも知られている<ref name=ref32><pubmed>26340333</pubmed></ref>。

　[[胚性幹細胞]]にZic2, Zic3の発現があり、Zic3は[[wj:内胚葉|内胚葉]]への分化を妨げることにより、多分化能を維持している <ref name=ref33><pubmed>    17267691</pubmed></ref>。また、Zic2は胚性幹細胞からの神経分化に必要であることも示されている<ref name=ref34><pubmed>25699711</pubmed></ref>。

　[[髄芽細胞腫]]、[[髄膜腫]]、[[wj:脂肪肉腫|脂肪肉腫]]、[[wj:肝細胞癌|肝細胞癌]]、[[wj:胃癌|胃癌]]、[[wj:膵管癌|膵管癌]]、[[wj:肺癌|肺癌]]、[[wj:大腸癌|大腸癌]]、[[wj:子宮頚癌|子宮頚癌]]、[[wj:卵巣癌|卵巣癌]]などにおけるZICファミリーの発現が報告され、腫瘍化または[[wj:腫瘍抑制|腫瘍抑制]]における役割、診断・予後予測への応用が検討されている。肝細胞癌ではZIC2が[[転写因子]][[OCT4]]の発現を活性化して、癌幹細胞の維持に関わることが報告された<ref name=ref35><pubmed>26426078</pubmed></ref>。