「Notch」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年5月6日　原稿完成日：2018年1月10日<br>

{{box|text=　Notchシグナルは、ショウジョウバエから哺乳動物まで広く保存されたシグナル伝達経路の一つであり、発生過程の様々な組織構築過程において細胞の増殖や分化など細胞の運命決定に機能している。また成体においても組織幹細胞の増殖や分化を制御することで組織・器官の恒常性の維持に寄与しており、Notchシグナル伝達経路が障害されると、様々な発生異常や疾患を引き起こすことが報告されている。Notchタンパク質は進化的に保存された幾つかのモチーフを有した一回膜貫通型タンパク質である。Notchシグナル伝達経路では、細胞膜上に発現するNotchタンパク質と隣接細胞の膜上に発現するNotchリガンド（DeltaやJaggedなど）が直接相互作用することによってシグナルが伝達される。シグナルが伝達された細胞においては、Notchタンパク質が段階的にプロセシングを受け膜上で切り出された細胞内ドメインが核内へと運ばれて下流遺伝子の発現を制御する。}}

#'''[[EGF]]リピート ([[epidermal growth factor]] (EGF)-like repeats)'''　Notchレセプターの細胞外ドメインには、29〜36個のタンデムにつながったEGFリピートがあり、この領域でリガンドと相互作用する。隣接細胞間とのシグナル伝達（''trans''-interactions）は、11番目と12番目のEGFリピートによってなされる。また、同一細胞内におけるリガンド分子との相互作用（''cis''-inhibition）においては、24〜29番目のEGFリピートを介して起こる。EGFリピートの多くは[[カルシウムイオン]]と結合することが知られているが、これらのカルシウムイオンはNotchレセプターの構造やリガンド分子との親和性を制御することによって、シグナル伝達効率を制御していると考えられている<ref name=ref5><pubmed>18296446</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed>14712268</pubmed></ref>。

#'''LNR（Lin12-Notch repeat）'''　EGFリピートの後に続くリピート配列。NRRに含まれる。

#'''NRR (negative regulatory region)'''　LNR（Lin12-Notch repeat）およびHDドメイン（heterodimerization domain）より成る。リガンドがない状態でレセプターが活性化するのを抑制している。

#'''RAMドメイン (RBPjκ association module domain)'''　核内へ運ばれた後、DNA結合タンパク質であるCSL（CBF1/RBPjκ/Su(H)/Lag-1）に強く結合する領域。

#'''アンキリンリピート (ankyrin repeats, ANK domain)'''　7つのアンキリン配列が連なった領域。CSLと結合しコアクチベーターであるMastermind/Lag-3をリクルートする。

#'''PEST配列 (proline/glutamic acid/serine/threonine-rich motives, PEST)'''　分解促進配列。NICDの安定性を制御する。

==ファミリー==

　ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）では1種類のNotchレセプター（Notch）があるのに対し、[[線虫]]（[[Caenorhabditis elegans]]）では2種類のNotchレセプター（[[LIN12]], [[GLP1]]）、[[哺乳類]]では4種類のNotchパラログ（[[Notch1]]-[[Notch4|4]]）が報告されている。

 

===活性化とプロセシング===

#'''S1 cleavage: Furin cleavage'''　Notchレセプタータンパク質が[[翻訳]]され細胞膜へと輸送される間に、Notchタンパク質は[[ゴルジ装置]]へと運ばれ、[[Furin]]によって最初の切断をうける。この過程によってNotchレセプターはS1（site1）部分で半分に切断される。切り出された二つの領域は、HDドメインにて非共有結合によって結合したヘテロ二量体を形成する。ヘテロ二量体となったNotchレセプターは細胞表面へと輸送され、細胞外ドメインを外に出してリガンド分子との相互作用に備える。

#'''S2 cleavage: [[ADAM]] cleavage'''　Notchレセプターと隣接細胞上のリガンドとの相互作用は、[[ADAM]]（[[a disintegrin and metaloprotease]]）タンパク質分解酵素による切断を誘導する。ADAMタンパク質分解酵素による切断は、S2領域で起こる。この領域はNRRドメインによって普段は奥まった場所に位置しており保護されている。この切断のプロセスはNotchシグナル伝達において重要なステップである。

#'''S3/S4 cleavage: γ-secretase cleavage'''　ADAMタンパク質分解酵素によるNotchレセプターの細胞外領域における切断は、次に[[γセクレターゼ]]による分解を誘導する。これによって生じた膜に繋がれたNotchの細胞内ドメインは、Notch extracellular truncation（NEXT）と呼ばれる。γセクレターゼは膜内タンパク質分解酵素であり<ref name=ref22><pubmed>15326347</pubmed></ref>、NEXTを膜貫通ドメイン（TMD）のS3およびS4の領域で切断する。γセクレターゼの切断が起こらないと、NICDの核内への輸送は起こらない。NICDは核内へと運ばれた後、[[RBPj]]/[[CSL]]と結合し、コアクチベーターと複合体を形成して、[[転写因子]]群の転写を活性化する。

===標的遺伝子===

　哺乳動物の神経系におけるNotchシグナルの標的遺伝子は、[[bHLH]]型[[抑制性]]転写因子をコードする[[HESファミリー|Hesファミリー]]遺伝子（[[Hes1]], [[Hes5]]）<ref name=ref15><pubmed>10205173</pubmed></ref>および[[Hes-related]]遺伝子（[[Hey1]], [[Hey2]]）<ref name=ref19><pubmed>12947105</pubmed></ref>が報告されている。Hesファミリー遺伝子は神経[[分化]]を誘導する[[プロニューラル遺伝子]]（[[Ascl1]]や[[Neurogenin]]）の発現や機能を抑制することによって、幹細胞がニューロンへと分化しないように機能している。また、[[BLBP]]（[[brain lipid-binding protein]]）もNotchシグナルによって直接制御されていることが報告されている<ref name=ref1><pubmed>15879553</pubmed></ref>。

===神経発生における役割===

　哺乳動物の神経発生においてNotchシグナルは、[[神経幹細胞]]の維持に重要な機能を果たしている。また発生過程の網膜において[[ミュラーグリア]]への運命決定に寄与するなど、[[グリア細胞]]の運命決定にもNotchが寄与している。

====神経幹細胞維持====

　隣接細胞が発現する[[Delta]]によって活性化されたNotchレセプターは、細胞膜上でレセプターのタンパク質が切り出され、細胞内ドメイン（NICD: Notch intracellular domain）が核内へと移行しNotchシグナルが活性化される。NICDの過剰発現により神経幹細胞からのニューロン分化は抑制される。また、Notchシグナルが活性化された細胞においては、bHLH型抑制性転写因子Hes1、Hes5が発現し、これらの因子がプロニューラル遺伝子の発現や機能を抑制することによって、幹細胞の未分化性を維持している<ref name=ref10><pubmed>7909512</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>11399758</pubmed></ref> <ref name=ref19 />。

　[[神経幹細胞]]から神経細胞が分化した後、Notchシグナルは[[グリア]]細胞の分化に寄与していることが報告されている。発生過程の[[網膜]]においてHes1の過剰発現によりミュラーグリアの産生が亢進されるのに対して、Hes1の[[ドミナントネガティブ]]による機能阻害によって、産生されるグリアの数が減少する<ref name=ref6><pubmed>10839357</pubmed></ref>。またHes5の過剰発現、欠損による実験においても同様の結果が報告されている<ref name=ref9><pubmed>10821751</pubmed></ref>。

|colspan="2"|'''その他'''<ref name=ref14><pubmed>17183313</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>17183323</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>15959515</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>15326347</pubmed></ref>