脳科学辞典

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| MeltingPtC= 83.5
| MeltingPtC= 83.5
| BoilingPtC= 209.5
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| LogP = −0.7<ref name=Vuckovic>{{cite journal|last1=Vuckovic|first1=Dajana|last2=Pawliszyn|first2=Janusz|title=Systematic Evaluation of Solid-Phase Microextraction Coatings for Untargeted Metabolomic Profiling of Biological Fluids by Liquid Chromatography−Mass Spectrometry|journal=Analytical Chemistry|date=15 March 2011|volume=83|issue=6|pages=1944–1954|doi=10.1021/ac102614v|location=Supporting Information|pmid=21332182}}</ref>
| LogP = −0.7<ref name=Vuckovic><pubmed>21332182</pubmed></ref>
| pKa = [[Imidazole]]: 6.04 <BR> Terminal NH<sub>2</sub>: 9.75<ref name=Vuckovic />
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| Solubility = Easily soluble in cold water, hot water<ref name="sciencelab.com">{{cite techreport  |title=Histamine Material Safety Data Sheet |institution=sciencelab.com |date=2013-05-21 |url=http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9924264}}</ref>
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| H4受容体||HRH4||Gi/o<br>アデニル酸シクラーゼ抑制<br>cAMP濃度低下、細胞内Ca濃度上昇||[[ST-1006]] <br>[[クロベンプロピット]] ([[部分作動薬]]) <br>[[4-メチルヒスタミン]] <br>[[VUF 8430]]||||[[ZPL-3893787]] <br>[[INCB-38579]] <br>[[JNJ 7777120]] <br>[[JNJ-39758979]]
| H4受容体||HRH4||Gi/o<br>アデニル酸シクラーゼ抑制<br>cAMP濃度低下、細胞内Ca濃度上昇||[[ST-1006]] <br>[[クロベンプロピット]] ([[部分作動薬]]) <br>[[4-メチルヒスタミン]] <br>[[VUF 8430]]||||[[ZPL-3893787]] <br>[[INCB-38579]] <br>[[JNJ 7777120]] <br>[[JNJ-39758979]]
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[http://www.guidetopharmacology.org IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology]より編集部にて作製。


　ヒスタミンが[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]に作用するという報告がある<ref><pubmed>18281286</pubmed></ref>[17]。また、ヒスタミンは、[[NMDA]]受容体を、そのポリアミン結合部位に作用して活性化させる<ref><pubmed>8391168</pubmed></ref><ref><pubmed>8240807</pubmed></ref>[18,19]。
　ヒスタミンが[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]に作用するという報告がある<ref><pubmed>18281286</pubmed></ref>[17]。また、ヒスタミンは、[[NMDA]]受容体を、そのポリアミン結合部位に作用して活性化させる<ref><pubmed>8391168</pubmed></ref><ref><pubmed>8240807</pubmed></ref>[18,19]。
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== リガンド、拮抗薬 ==
== リガンド、拮抗薬 ==
　H1受容体作動薬としては、2-メチルヒスタミン、H2受容体作動薬としては、4-メチルヒスタミン、ジマプリット、イムプロミジン、H3受容体作動薬としては、イメピップ、イメティット、R--メチルヒスタミン、H4受容体作動薬としては、クロザピン、4-メチルヒスタミンがある。
　H1受容体作動薬としては、[[2-メチルヒスタミン]]、H2受容体作動薬としては、[[4-メチルヒスタミン]]、[[ジマプリット]]、[[イムプロミジン]]、H3受容体作動薬としては、[[イメピップ]]、[[イメティット]]、[[R-&alpha;-メチルヒスタミン]]、H4受容体作動薬としては、[[クロザピン]]、[[4-メチルヒスタミン]]がある。


　このうち、H4受容体作動薬のクロザピンは、5-HT2A、D4、M1，α1受容体に[[拮抗作用]]を示し、[[統合失調症]]治療薬として用いられている。
　このうち、H4受容体作動薬の[[クロザピン]]は、[[セロトニン]][[5-HT2A受容体|5-HT2A]]、[[ドーパミン]][[D4受容体|D4]]、ムスカリン性[[アセチルコリン]][[M1受容体|M1]]，[[アドレナリン]][[α1受容体]]に[[阻害作用]]を示し、[[統合失調症]]治療薬として用いられている。


　H1受容体拮抗薬は一般に[[抗ヒスタミン]]薬と言われているものである。第一世代H1受容体拮抗薬には、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン（ピリラミン）、プロメタジンなどがあり、第二世代H1受容体拮抗薬には、フェキソフェナジン、エバスチン、エピナスチン、オロパタジン、セチリジンなどがある。これらは、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患に対する第一選択薬である。第一世代の拮抗薬は、血液脳関門を通過して脳内に入るため、中枢抑制作用による眠気、[[抗コリン作用]]による口渇などの副作用が出る。第二世代の拮抗薬は血液脳関門を通過しにくいためこれらの副作用は少なく、通常はこちらを選択すべきである。
　H1受容体拮抗薬は一般に[[抗ヒスタミン]]薬と言われているものである。第一世代H1受容体拮抗薬には、[[ジフェンヒドラミン]]、[[クロルフェニラミン]]、[[メピラミン]]（[[ピリラミン]]）、[[プロメタジン]]などがあり、第二世代H1受容体拮抗薬には、[[フェキソフェナジン]]、[[エバスチン]]、[[エピナスチン]]、[[オロパタジン]]、[[セチリジン]]などがある。これらは、[[wj:蕁麻疹|蕁麻疹]]、[[wj:アトピー性皮膚炎|アトピー性皮膚炎]]、[[wj:アレルギー性鼻炎|アレルギー性鼻炎]]などの[[wj:アレルギー疾患|アレルギー疾患]]に対する第一選択薬である。第一世代の拮抗薬は、[[血液脳関門]]を通過して脳内に入るため、中枢抑制作用による眠気、[[抗コリン作用]]による口渇などの副作用が出る。第二世代の拮抗薬は血液脳関門を通過しにくいためこれらの副作用は少なく、通常はこちらを選択すべきである。


　H2受容体拮抗薬には、シメチジン、ファモチジン、ラニチジンなどがある。消化性潰瘍治療薬として用いられる。
　H2受容体拮抗薬には、[[シメチジン]]、[[ファモチジン]]、[[ラニチジン]]などがある。[[wj:消化性潰瘍|消化性潰瘍]]治療薬として用いられる。


　H3受容体拮抗薬には、チオペラミド、クロベンプロピット、プロキシファンがある。H3拮抗薬は、[[アルツハイマー病]]、[[注意欠陥・多動性障害]]（ADHD）、[[統合失調症]]、[[多発性硬化症]]の治療薬としての開発が進められている。
　H3受容体拮抗薬には、[[チオペラミド]]、[[クロベンプロピット]]、[[プロキシファン]]がある。H3拮抗薬は、[[アルツハイマー病]]、[[注意欠陥・多動性障害]]（ADHD）、[[統合失調症]]、[[多発性硬化症]]の治療薬としての開発が進められている。


　H4拮抗薬には、チオペラミド、JNJ7777120（Johnson & Johnson社）がある。アレルギー性疾患や、リューマチなどの[[自己免疫疾患]]の治療薬としての可能性がある。
　H4拮抗薬には、[[チオペラミド]]、[[JNJ7777120]]（Johnson & Johnson社）がある。アレルギー性疾患や、[[wj:リューマチ|リューマチ]]などの[[自己免疫疾患]]の治療薬としての可能性がある。


=== インバースアゴニストについて　 ===
===逆作動薬について　 ===
　H1受容体を例にとり説明する。受容体は、活性化状態と不活性化状態という２つの状態（コンフォメーション）をとりうる。[[アゴニスト]]（ヒスタミン）が結合した場合には、ほとんどが活性化状態になる。アゴニストがない状況では、大部分は不活性化状態にあるが一部は活性化状態にある。従って、わずかではあるが、受容体シグナル伝達が起こっている。[[アンタゴニスト]]（拮抗薬）は、通常受容体結合部位に結合して、アゴニストの結合を邪魔する（受容体に結合するが反応を起こさない）ものを言う。その定義においては、アンタゴニストは、受容体の活性化状態、不活性化状態の割合に影響を与えない。
　受容体は、活性化状態と不活性化状態という２つの状態（コンフォメーション）をとりうる。[[アゴニスト]]が結合した場合には、ほとんどが活性化状態になる。アゴニストがない状況では、大部分は不活性化状態にあるが一部は活性化状態にある。従って、わずかではあるが、受容体シグナル伝達が起こっている。[[アンタゴニスト]]（拮抗薬）は、通常受容体結合部位に結合して、アゴニストの結合を邪魔する（受容体に結合するが反応を起こさない）ものを言う。その定義においては、アンタゴニストは、受容体の活性化状態、不活性化状態の割合に影響を与えない。


　[[インバースアゴニスト]]は、受容体のほとんどを不活性状態に移行させるものを言う。従ってインバースアゴニストが存在すると、アゴニストがなくてもわずかに起こっていた受容体反応を抑えることができる。この概念が有用になるのは、例えばアレルギー性鼻炎の場合である。この症状が進んだ場合にはH1受容体レベルの上昇が考えられる<ref>'''堀尾修平'''<br>ヒスタミン受容体をめぐるクロストーク<br>''生物物理: 50:290-293 '':2010</ref>[20]。すると、ヒスタミンが遊離されていない場合でも、H1受容体反応が進行しアレルギー反応が出てしまう。この反応はさらにH1受容体レベルを上げる。この悪循環を断ち切るには、H1受容体のインバースアゴニストを、できる限り早期に利用するのが有効である<ref><pubmed>26598006</pubmed></ref>[21]。ほとんどのH1受容体拮抗薬はインバースアゴニストである。
　[[逆作動薬]]（[[インバースアゴニスト]]）は、受容体のほとんどを不活性状態に移行させるものを言う。従って逆作動薬が存在すると、アゴニストがなくてもわずかに起こっていた受容体反応を抑えることができる。この概念が有用になるのは、例えばアレルギー性鼻炎におけるH1受容体の例である。この症状が進んだ場合にはH1受容体レベルの上昇が考えられる<ref>'''堀尾修平'''<br>ヒスタミン受容体をめぐるクロストーク<br>''生物物理: 50:290-293 '':2010</ref>[20]。すると、ヒスタミンが遊離されていない場合でも、H1受容体反応が進行しアレルギー反応が出てしまう。この反応はさらにH1受容体レベルを上げる。この悪循環を断ち切るには、H1受容体の逆作動薬を、できる限り早期に利用するのが有効である<ref><pubmed>26598006</pubmed></ref>[21]。ほとんどのH1受容体拮抗薬は逆作動薬である。


　H1受容体の結晶構造がX線解析から明らかになった<ref><pubmed>21697825</pubmed></ref>[22]。インバースアゴニストであるドキセピンが結合した不活性化状態の構造を見たものである。今後さらに特異性の高いH1拮抗薬の開発に役立つと考えられる。
　H1受容体の結晶構造がX線解析から明らかになった<ref><pubmed>21697825</pubmed></ref>[22]。逆作動薬である[[ドキセピン]]が結合した不活性化状態の構造を見たものである。今後さらに特異性の高いH1拮抗薬の開発に役立つと考えられる。


　H3受容体、H4受容体はconstitutive activityがかなり高い受容体である<ref><pubmed>11130725</pubmed></ref><ref><pubmed>24903527</pubmed></ref>[23,24]（すなわち、アゴニストがなくても受容体のかなりの割合が活性化状態にある）。H3受容体拮抗薬のチオペラミド、クロベンプロピットはインバースアゴニストである。H4受容体拮抗薬のチオペラミド、JNJ7777120は、動物種によって、インバースアゴニスト、パーシャルインバースアゴニスト、パーシャルアゴニスト、ニュートラルアンタゴニストと性質が異なるので注意が必要である<ref><pubmed>26084539</pubmed></ref>[25]。
　H3受容体、H4受容体はconstitutive activityがかなり高い受容体である<ref><pubmed>11130725</pubmed></ref><ref><pubmed>24903527</pubmed></ref>[23,24]（すなわち、アゴニストがなくても受容体のかなりの割合が活性化状態にある）。H3受容体拮抗薬のチオペラミド、クロベンプロピットはインバースアゴニストである。H4受容体拮抗薬のチオペラミド、JNJ7777120は、動物種によって、インバースアゴニスト、パーシャルインバースアゴニスト、パーシャルアゴニスト、ニュートラルアンタゴニストと性質が異なるので注意が必要である<ref><pubmed>26084539</pubmed></ref>[25]。
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　[[パーキンソン病]]患者では、黒質、[[被殻]]、[[淡蒼球]]でヒスタミンレベルが顕著に増加している<ref><pubmed>12065607</pubmed></ref>[38]。H3受容体に作用してドパミン遊離低下が起こっている可能性がある。[[統合失調症]]患者の[[前頭前皮質]]、[[帯状回]]のH1受容体量が減少している<ref><pubmed>1912125</pubmed></ref><ref><pubmed>15695063</pubmed></ref>[39,40]。アルツハイマー病患者では、[[前頭葉]]、[[側頭葉]]でヒスタミンレベルが低下している<ref><pubmed>10974435</pubmed></ref>[41]。
　[[パーキンソン病]]患者では、黒質、[[被殻]]、[[淡蒼球]]でヒスタミンレベルが顕著に増加している<ref><pubmed>12065607</pubmed></ref>[38]。H3受容体に作用してドパミン遊離低下が起こっている可能性がある。[[統合失調症]]患者の[[前頭前皮質]]、[[帯状回]]のH1受容体量が減少している<ref><pubmed>1912125</pubmed></ref><ref><pubmed>15695063</pubmed></ref>[39,40]。アルツハイマー病患者では、[[前頭葉]]、[[側頭葉]]でヒスタミンレベルが低下している<ref><pubmed>10974435</pubmed></ref>[41]。


　H3受容体は各種の神経系のシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの他、アセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、グルタミン酸、GABAの遊離を抑制する。H3拮抗薬は、これらの抑制を解除し遊離量を増やすため、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、統合失調症、多発性硬化症の治療薬となる可能性がある<ref name=Leurs2011/><ref name=Vohora2012/><ref><pubmed>10974435</pubmed></ref>[36,37,42]。
　H3受容体は各種の神経系のシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの他、アセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、グルタミン酸、GABAの遊離を抑制する。H3拮抗薬は、これらの抑制を解除し遊離量を増やすため、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、統合失調症、多発性硬化症の治療薬となる可能性がある<ref name=Leurs2011/><ref name=Vohora2012/><ref><pubmed> 20864502 </pubmed></ref>[36,37,42]。


　ヒスタミンは動揺病（乗り物酔い）の原因となる。空間認知の情報処理における齟齬からヒスタミンニューロンが活性化され、[[嘔吐中枢]]のH1受容体を活性化することによる。
　ヒスタミンは動揺病（乗り物酔い）の原因となる。空間認知の情報処理における齟齬からヒスタミンニューロンが活性化され、[[嘔吐中枢]]のH1受容体を活性化することによる。
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