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デルタ型グルタミン酸受容体 (ソースを閲覧)

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 [[ファイル:Yuzaki Fig 1.png|サムネイル|'''図1. GluD2の機能領域の模式図''']]
 [[ファイル:Yuzaki Fig 2.png|サムネイル|'''図2. GluD2のC末端領域を介した、長期抑圧（LTD）の制御機構''']]
-[[ファイル:Yuzaki Fig 3.png|サムネイル|'''図3. 両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する、ニューレキシン－Cbln1－GluD2複合体の模式図''']]
 　デルタ型グルタミン酸受容体（GluD）はそのアミノ酸配列の相同性から、[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]に分類され、[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ1受容体|デルタ1受容体]]（[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ1受容体|GluD1]]）と[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ2受容体|デルタ2受容体]]（[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ2受容体|GluD2]]）がそのメンバーである<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref>。'''図1'''に示すように、GluD1とGluD2の各サブユニットがホモ４量体として主に機能する。GluD1とGluD2が同じ神経細胞においてヘテロ4量体を形成する場合があるかはよく分かっていない。他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体と同様、機能的ドメインとして細胞外のN末端領域およびリガンド結合領域、膜貫通領域、細胞内領域に大きく分けられる。
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 　GluD2が実際にどのように機能するかは、GluD2欠損マウスのプルキンエ細胞にGluD2の各領域の変異体を導入することによる、表現型回復実験を通して明らかになった。（その詳しい経緯については、文献<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref> を参照。）
-　GluD2の細胞内C末端は、[[PSD-93]]、[[PTPMEG]]、[[デルフィリン]]などの[[PDZタンパク質]]と結合する（図１）。この中で、PTPMEGとの結合が、そのチロシン[[脱リン酸化酵素]]活性によってLTDの誘導に重要な働きをすることが示された。
+　GluD2の細胞内C末端は、[[PSD-93]]、[[PTPMEG]]、[[デルフィリン]]などの[[PDZタンパク質]]と結合する（'''図1'''）。この中で、PTPMEGとの結合が、そのチロシン[[脱リン酸化酵素]]活性によってLTDの誘導に重要な働きをすることが示された。
 　[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の[[GluA2]]サブユニットのC末端には[[GRIP]]が結合し、定常状態ではAMPA型グルタミン酸受容体はシナプス後部の細胞膜に繋留されている。平行線維刺激によって神経活動が亢進すると、シナプス後部に存在する[[代謝型グルタミン酸受容体1型]]（[[mGluR1]]）が活性化される。
-　同時に登上線維刺激あるいはプルキンエ細胞[[脱分極]]によって細胞内Ca濃度が上昇すると[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）が一定時間活性化される。PKCがGluA2サブユニットの[[セリン]]残基（S880）をリン酸化<ref name=Matsuda2000><pubmed>10856222</pubmed></ref> するとGRIPが乖離し、AMPA型グルタミン酸受容体が側方拡散できるようになり、棘突起周辺に存在する特定の部位に到達するとAMPA型グルタミン酸受容体はエンドサイトーシスされる。このような平行線維と登上線維活動亢進に引き続く一連の現象の結果、シナプス後部のAMPA型グルタミン酸受容体の数が減少し、平行線維シナプス伝達が減弱することがLTDの実体である（図2）。
+　同時に登上線維刺激あるいはプルキンエ細胞[[脱分極]]によって細胞内Ca濃度が上昇すると[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）が一定時間活性化される。PKCがGluA2サブユニットの[[セリン]]残基（S880）をリン酸化<ref name=Matsuda2000><pubmed>10856222</pubmed></ref> するとGRIPが乖離し、AMPA型グルタミン酸受容体が側方拡散できるようになり、棘突起周辺に存在する特定の部位に到達するとAMPA型グルタミン酸受容体はエンドサイトーシスされる。このような平行線維と登上線維活動亢進に引き続く一連の現象の結果、シナプス後部のAMPA型グルタミン酸受容体の数が減少し、平行線維シナプス伝達が減弱することがLTDの実体である（'''図2'''）。
 　GluA2-S880の近傍には[[チロシン]]残基（Y876）が存在し、Y876がリン酸化されているとLTD誘導に必要なPKCによるS880のリン酸化が抑制される。このチロシン残基はPTPMEGの基質であるため<ref name=Kohda2013><pubmed>23431139</pubmed></ref> 、GluD2のC末端に結合したPTPMEGがシナプス後部に存在すると、GluA2-Y876が脱リン酸化状態となりはじめてLTDが誘導可能な状態となる。
-　このように、GluD2の機能はLTDの起き易さを制御する門番としての役割を果たすと考えられる（図2）。
+　このように、GluD2の機能はLTDの起き易さを制御する門番としての役割を果たすと考えられる（'''図2'''）。
 ==== Ｎ末端領域の機能―シナプス形成 ====
-　GluD2の細胞外領域は、N末端領域とリガンド結合領域から構成される（図1）。
+[[ファイル:Yuzaki Fig 3.png|サムネイル|'''図3. 両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する、ニューレキシン－Cbln1－GluD2複合体の模式図''']]
+　GluD2の細胞外領域は、N末端領域とリガンド結合領域から構成される（'''図1'''）。
-　GluD2のN末端領域は、平行線維－プルキンエ細胞シナプス形成に必要かつ十分である<ref name=Kakegawa2009><pubmed>19420242</pubmed></ref> 。このＮ末端領域には[[Cbln1]]が結合する<ref name=Matsuda2010><pubmed>20395510</pubmed></ref> 。Cbln1は[[C1q]]/[[TNF]]スーパーファミリーに属する糖タンパク質であり、小脳顆粒細胞から分泌される。また、Cbln1はシナプス前部に存在する細胞接着分子である[[ニューレキシン]]のうち、S4配列を有するスプライシング・バリアントに特異的に結合する<ref name=Uemura2010><pubmed>20537373</pubmed></ref><ref name=Matsuda2011><pubmed>21410790</pubmed></ref> 。ニューレキシン、Cbln1、GluD2が3者コンプレックスを形成して、シナプス前部にシナプス小胞を集め、シナプス後部にGluD2やその結合タンパク質、さらにはAMPA受容体などを集積させることが明らかにされている。つまり、ニューレキシン－Cbln1－GluD2の3者コンプレックスは、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する（図3）。
+　GluD2のN末端領域は、平行線維－プルキンエ細胞シナプス形成に必要かつ十分である<ref name=Kakegawa2009><pubmed>19420242</pubmed></ref> 。このＮ末端領域には[[Cbln1]]が結合する<ref name=Matsuda2010><pubmed>20395510</pubmed></ref> 。Cbln1は[[C1q]]/[[TNF]]スーパーファミリーに属する糖タンパク質であり、小脳顆粒細胞から分泌される。また、Cbln1はシナプス前部に存在する細胞接着分子である[[ニューレキシン]]のうち、S4配列を有するスプライシング・バリアントに特異的に結合する<ref name=Uemura2010><pubmed>20537373</pubmed></ref><ref name=Matsuda2011><pubmed>21410790</pubmed></ref> 。ニューレキシン、Cbln1、GluD2が3者コンプレックスを形成して、シナプス前部にシナプス小胞を集め、シナプス後部にGluD2やその結合タンパク質、さらにはAMPA受容体などを集積させることが明らかにされている。つまり、ニューレキシン－Cbln1－GluD2の3者コンプレックスは、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する（'''図3'''）。
 　近年の構造学的解析から、この3者コンプレックスはGluD2 : Cbln1 : ニューレキシン = 1（4量体）: 2（6量体）: 2（単量体）のストイキオメトリーで構成されていることが分かった<ref name=Elegheert2016><pubmed>27418511</pubmed></ref> 。
 ==== リガンド結合領域の機能―D-セリンLTD ====
-　GluD2のリガンド結合領域には[[D-セリン]]や[[グリシン]]が結合することが、構造学的研究から明らかになった。しかしD-セリン結合によってもGluD2はチャネル活性を示さない<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> 。またこれらのリガンドと結合しないGluD2変異体（図1）を成熟したGluD2欠損マウスのプルキンエ細胞に発現させると、平行線維シナプスでのLTD障害とシナプス低形成をともに回復させる<ref name=Hirai2005><pubmed>15592450</pubmed></ref> 。したがって、GluD2のリガンド結合領域は少なくとも成熟後のプルキンエ細胞においてはLTDやシナプス形成には寄与しないと考えられる。
+　GluD2のリガンド結合領域には[[D-セリン]]や[[グリシン]]が結合することが、構造学的研究から明らかになった。しかしD-セリン結合によってもGluD2はチャネル活性を示さない<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> 。またこれらのリガンドと結合しないGluD2変異体（'''図1'''）を成熟したGluD2欠損マウスのプルキンエ細胞に発現させると、平行線維シナプスでのLTD障害とシナプス低形成をともに回復させる<ref name=Hirai2005><pubmed>15592450</pubmed></ref> 。したがって、GluD2のリガンド結合領域は少なくとも成熟後のプルキンエ細胞においてはLTDやシナプス形成には寄与しないと考えられる。
 　一方、D-セリンを投与すると、培養プルキンエ細胞ではAMPA受容体のエンドサイトーシスが誘導され、小脳切片では平行線維－プルキンエ細胞シナプス伝達が低下して平行線維シナプスでLTDが起きる。GluD2欠損マウスや、リガンド結合部位GluD2変異体を発現するプルキンエ細胞ではこれらの現象は起きない。[[NMDA型グルタミン酸受容体]]阻害剤は、通常の平行線維の刺激条件で引き起こされるLTDを阻害するが、D-セリン投与によって誘導されるLTDには影響しない。このように、D-セリンがGluD2のリガンド結合領域に結合することによって、新たなシナプス可塑性（D-セリンLTD）が引き起こされることが明らかとなった。D-セリンLTDにおいても、通常のLTDと同様に、GluD2のC末端領域が必要である<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。
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 ==== 膜貫通領域の機能―GluD2はチャネルとして機能するか？ ====
-　イオンチャネル型グルタミン酸受容体のチャネルポアを形成する膜貫通領域は進化的に保存されている（図1）。他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体でイオン透過性を喪失させる変異を持つGluD2はLTDを回復させ<ref name=Kakegawa2007><pubmed>17702810</pubmed></ref> 、また、GluD2のＮ末端領域とC末端領域のみを持つ変異体は、LTDもシナプス形成も回復させる<ref name=Torashima2009><pubmed>19614753</pubmed></ref> 。従って、少なくともLTDの誘導過程においては、GluD2はイオンチャネルとして機能する必要がないと考えられる。
+　イオンチャネル型グルタミン酸受容体のチャネルポアを形成する膜貫通領域は進化的に保存されている（'''図1'''）。他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体でイオン透過性を喪失させる変異を持つGluD2はLTDを回復させ<ref name=Kakegawa2007><pubmed>17702810</pubmed></ref> 、また、GluD2のＮ末端領域とC末端領域のみを持つ変異体は、LTDもシナプス形成も回復させる<ref name=Torashima2009><pubmed>19614753</pubmed></ref> 。従って、少なくともLTDの誘導過程においては、GluD2はイオンチャネルとして機能する必要がないと考えられる。
 　GluD2のチャネル活性が、mGluR1の活性化によって、時間経過の長い、[[遅いシナプス後電流]]として現れるとの報告がある<ref name=Ady2014><pubmed>24357660</pubmed></ref> 。ただ、プルキンエ細胞における遅いシナプス後電流は、非選択的カチオンチャネルである[[TRPC3]]チャネルを介することが知られている<ref name=Hartmann2008><pubmed>18701065</pubmed></ref> 。GluD2のチャネル活性として報告されたシナプス後電流もTRPC3電流を観察していた可能性があり、GluD2がイオンチャネルとして機能するか否かは、未だ結論が出ていない。