「腹側線条体」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月10日　原稿完成日：2012年12月13日<br>

{{box|text=　腹側線条体はHeimer らによって提唱されたコンセプトで、側坐核とその周辺の領域を含む。入力元は腹内側前頭野・前頭眼窩野・島皮質といった皮質、扁桃体・海馬・視床髄板内核群を含む皮質下領域と中脳・脳幹のドーパミンをはじめとした神経伝達物質関連領域であり、出力は、大脳基底核の腹側淡蒼球と黒質網様部・緻密部、基底核外への投射としては外側視床下部・脚橋被蓋核・中心灰白質・分界条床核がある。これらの領域間の情報統合とドーパミンを中心とした神経伝達物質物質の作用により、快感・報酬・意欲・嗜癖・恐怖の情報処理に重要な役割を果たし、意思決定や薬物中毒の病態の責任部位であると考えられている。}}

== 定義と概要 ==

　腹側線条体はHeimerらによって提唱された概念で<ref name=Heimer1975>Heimer, L.<br>'''The subcortical projections of the allocortex: similarities in the neural associations of the hippocampus, the piriform cortex, and the neocortex.'''<br>In ''Golgi Centennial Symposium: Perspectives in Neurobiology'' M Santini, Ed: 177-193 Raven Press New York. 1975</ref> 、[[側坐核]]（the nucleus accumbens NAcc）を中心として、それに接する[[前交連]]より吻側の[[尾状核]]腹内側から内包の腹側へ続く領域、[[被殻]]腹内側、[[外側嗅索]]に接する[[前有孔質]]（anterior perforated substance）を含む領域を含み、腹側は[[嗅結節]](olfactory tubercle)に続く。

 

　腹側線条体の大半を占める側坐核は[[薬物中毒]]・[[統合失調症]]・[[強迫性障害]]・[[注意欠陥多動性障害]]等の[[精神疾患]]との関連が指摘され、多くの知見が報告されている。

　腹側線条体は線条体の他の部分と多くの共通点を持ち、腹側線条体と[[背外側線条体]](dorsolateral striatum)との境界については細胞構築・組織化学的には不明瞭であり、入力元によるところが大きい。腹側線条体・背側線条体どちらも[[大脳皮質|皮質]]・[[視床]]・[[脳幹]]からの入力があるが、腹側線条体のみが扁桃体と海馬からの強い投射を受けている。

 

　側坐核は解剖・機能的に背側線条体と共通点が多いcoreと、特異な点が多い三日月型のshellとから成る。組織化学的には[[カルビンディン]] (calcium-binding protein, calbindin)染色でshellは薄くcoreは濃く染まる点が種を超えてみられる<ref name=Groenewegen1999><pubmed>10415642</pubmed></ref> 。ただし、coreと背側線条体の境界は不明瞭である。

　Coreに比べ、shellは[[GluR1]], [[GAP-43]], [[アセチルコリンエステラーゼ]]、[[オピオイド]][[μ受容体]]結合、[[セロトニン]]、[[サブスタンスP]]が豊富である。[[ドーパミントランスポーター]]はcoreも含め腹側線条体では背側線条体に比べて濃度が低い。これは、腹側線条体に主に投射する[[ドーパミン]]細胞領域のdorsal tierでドーパミントランスポーターのmRNAが低値であることと一致する<ref name=Haber1999><pubmed>10415641</pubmed></ref> 。

　細胞形態学的には、背側線条体に比べ腹側線条体の細胞はやや小さく、密に分布する傾向にあり、[[パッチ・マトリクス構造|striosome (patch)-matrix構造]]は背側線条体ほど明確に見られない<ref name=Holt1997><pubmed>9214537</pubmed></ref><ref name=Haber1999><pubmed>10415641</pubmed></ref> 。

　腹側線条体への入力元は皮質、皮質下入力、[[中脳]]ドーパミンがある('''図2・3''')。Shellはその他の腹側線条体にはない限定的な皮質入力を（32，24，14、Ia）受けており、特に、[[腹内側前頭野]]（ventromedial prefrontal cortex vmPFC）、[[島皮質]]Ia、扁桃体の諸核からoverlapした入力を受ける。Shellはその他の腹側線条体にはない出力があり、[[淡蒼球]]や[[黒質]]への投射に加えて視床下部や、[[分界条床核]]（the bed nucleus of the stria terminalis BNST）にも投射する<ref name=Humphries2010><pubmed>19941931</pubmed></ref> 。

　[[霊長類]]では、shellには[[25野|25]]・[[14野|14]]・[[32野]]といった腹内側前頭野からの投射がある<ref name=Carmichael1995><pubmed>8847421</pubmed></ref> 。これらに対し、腹側線条体の中心・外側部は[[前頭眼窩野]]（orbitofrontal cortex OFC、[[10野|10]]・[[11野|11]]・[[12野|12]]・[[13野]])からの投射を受ける。前頭眼窩野からの入力は[[嗅覚]]・[[味覚]]・[[内臓知覚]]など食べ物の感覚と関連し、これに視覚入力・後述の扁桃体からの入力も加わり、報酬情報に情動の要素が統合される。

* Ia:[[顆粒細胞]]層を欠く[[無顆粒島]](agranular insula嗅覚と自律神経反応)

* Id:[[亜顆粒島]](dysgranular insula味覚と一部の視覚・[[体性感覚]])

* Ig:全ての層構造が明瞭な[[顆粒島]](granular insula[[体性感覚]]・[[聴覚]]と[[視覚]])

　扁桃体は複数の核から成るが、嗅覚を除くすべてのmodalityの高度知覚処理に関わる[[基底外側複合体]]（basolateral nuclear group, BLNG, [[外側核]]、[[基底核]]、[[副基底核]] the basal and accessory basal nucleiから成る）がshellを除く腹側線条体への主な入力元である<ref name=Iwai1987><pubmed>3611417</pubmed></ref><ref name=Pitkanen1997><pubmed>9364666</pubmed></ref><ref name=Russchen1987><pubmed>3549796</pubmed></ref> 。Shellへの扁桃体からの入力はやや複雑であり、基底外側複合体に加え、[[皮質核]]・[[内側核]]・[[中心核]]からの入力がある。中心核には外界（BLNGを介して)や体内の状態（[[外側視床下部]]や脳幹を介して）の情報の入力があり、shellでは例えば外界の知覚入力と体内の例えば空腹という状態をあわせて、drive状態にすることに関与する。

　海馬はさらに限られた領域であるshell へ投射し、扁桃体からの投射とoverlapしている<ref name=Friedman2002><pubmed>12209848</pubmed></ref><ref name=Saunders1988><pubmed>2454246</pubmed></ref> 。

　視床の内側部にある視床[[髄板内核群]]intralaminar thalamic nucleiは[[前頭葉]]内側・扁桃体・海馬に投射する辺縁系に属する視床核群であるが、腹側線条体はこれらの視床核からの投射を受ける<ref name=Gimenez-Amaya1995><pubmed>7542290</pubmed></ref> .Shellは[[束傍核]]parafascicular nucleusから投射を受ける。

 

　腹側線条体からの出力投射先は,[[腹側淡蒼球]](ventral pallidum VP)と[[黒質]][[網様部]]・[[緻密部]]である<ref name=Haber1990><pubmed>1708114</pubmed></ref> 。基底核外への投射としてはshellからの[[外側視床下部]]（the lateral hypothalamus）[[脚橋被蓋核]]（pedunculopontine nucleus）、[[中心灰白質]]、extended amygdalaの一部である分界条床核（BNST）がある。

　腹側線条体はAlexanderらにより提唱された並列した複数の大脳皮質―線条体―淡蒼球・黒質―大脳皮質ループのうち、limbic loopの一部である<ref name=Alexander1986><pubmed></pubmed></ref> 。さらに、線条体―黒質―線条体「スパイラル」ループの一部としてもとらえられる。腹側線条体は複数の前頭葉皮質・扁桃体・海馬からの入力を集約して受け、さらに腹側被蓋野や黒質緻密部のドーパミン細胞に集約投射する。ドーパミン細胞はその後、線条体を中心に拡散的に投射を返す。このような線条体とドーパミン細胞の間の解剖・機能的な集約・拡散の繰り返しによって感覚入力に報酬情報が統合され、認知・行動の変化に影響を及ぼすメカニズムのひとつと考えられている<ref name=Haber2000><pubmed>10704511</pubmed></ref> 。

　[[げっ歯類]]において、側坐核coreの障害実験により、この領域が空間情報・目標・[[教師信号]]などの入力を受けゴールにたどり着くための[[行動選択]]（[[空間探索行動]], spatial navigation）に関わる<ref name=Sargolini2003><pubmed>12888547</pubmed></ref><ref name=Ploeger1994><pubmed>7826515</pubmed></ref> ことが示された。神経活動記録でも、側坐核coreのmedium spiny neuronが、いわゆるplace cellに相当する特定の居場所での発火を示すこと<ref name=Shibata2001><pubmed>11738254</pubmed></ref><ref name=Mulder2004><pubmed>15078566</pubmed></ref> 、さらにはその場所からの歩行の方向<ref name=Peoples1998><pubmed>9736676</pubmed></ref> によっても発火頻度が変化することが報告された。一方、shellの障害では、海馬からの入力が強いにもかかわらずそのような位置情報への影響は見られない。

　ドーパミンやオピオイドの作用を変化させると、強迫的な選択行動等がひきおこされることから側坐核がhedonic（快楽的）な感情のプロセスに関与していることが示された。Berridgeらは、げっ歯類の側坐核の中で吻側―尾側軸の特定の異なる領域が、「快楽や報酬」領域と「恐怖や嫌悪」領域という異なる情動と対応していることを明らかにした<ref name=Berridge2008><pubmed>18311558</pubmed></ref>。

 

　[[サル]]でも[[ビククリン]]をごく少量注入して異なる腹側線条体領域の活動を局所的に障害すると、行動の抑制と意欲の低下・[[性行動の神経回路|性的行動]]の亢進・異常な運動を繰り返す[[不安様行動]]が障害個所に特徴的に表れた<ref name=Worbe2009><pubmed>19068490</pubmed></ref> 。Shellの内側部は外側視床下部を抑制していて、これを障害すると[[摂食行動]]が引き起こされる<ref name=Kelley2005><pubmed>16289609</pubmed></ref> 。

　線条体には、報酬と関連した感覚刺激や報酬そのものを予測的に期待する発火と、これらの後に反応する発火とが見られる。サルの電気生理学的実験では、背側線条体では課題の比較的前半つまり感覚刺激やその予測に関連した神経発火が見られるのに対し、腹側線条体では、課題の後半つまり報酬の予測や報酬を得た後に発火するものが多く観察されている<ref name=Tremblay2009><pubmed></pubmed></ref><ref name=Nakamura2012><pubmed>23136434</pubmed></ref> 。従って、腹側線条体は報酬を得るというゴールに達するため行動を起こす意欲driving forceの源となっている可能性がある。

　[[ヒト]]の非侵襲的イメージングでは腹側線条体が報酬の予測・評価・報酬予測誤差の表現や、動機に基づいた学習に関与していることが示されたが、報酬の時間的予測については結論に差異がある<ref name=Knutson2001><pubmed>11459880</pubmed></ref><ref name=Pagnoni2002><pubmed>11802175</pubmed></ref><ref name=Tanaka2004><pubmed>15235607</pubmed></ref><ref name=ODoherty2004><pubmed>15087550</pubmed></ref><ref name=Kuhnen2005><pubmed>16129404</pubmed></ref> 。

　Nicolaらは腹側被蓋野・内側前頭葉・扁桃体基底外側複合体の、側坐核単一細胞の発火への影響を調べた。[[ラット]]が音を弁別してレバー押しやnose pokeで反応することを学習すると、側坐核ニューロンは音に反応するが、腹側被蓋野・内側前頭葉・扁桃体からの入力をブロックすると側坐核ニューロンの発火が弱まり、弁別反応の正解率も低下する<ref name=Yun2004><pubmed>15044531</pubmed></ref><ref name=Ishikawa2008><pubmed>18463262</pubmed></ref><ref name=Ambroggi2008><pubmed>18760700</pubmed></ref> 。したがって、これらの領域からの情報が側坐核で統合することが刺激―行動に必須であると結論付けられた。

　一方、側坐核は報酬などの目的達成のためのオペラント条件付けそのものというより、現在進行中の行動から、一定の時間を経て別の行動に変化する過程に重要であるという意見がある<ref name=Cardinal2001><pubmed>11375482</pubmed></ref><ref name=Cardinal2002><pubmed>12034134</pubmed></ref><ref name=Nicola2007><pubmed>16983543</pubmed></ref> 。さらに、サルの腹側線条体細胞の特徴として、例えば視覚刺激→行動という単一試行の課題では課題に反応する細胞の割合は10%前後だが、複数のステップを経て報酬を得るような[[多試行報酬スケジュール課題]]では反応する細胞が60%前後と非常に多い。これらはスケジュールのうち特定の段階で、視覚手がかりへの応答や運動への応答報酬投与に応答する<ref name=Shidara1998><pubmed>9502820</pubmed></ref> 。  

　側坐核におけるドーパミンの作用については多くの知見がある。報酬を得られたらその行動を学習し、報酬を得られなかったら柔軟性を発揮して別の行動を選択する。この相反する行動決定の切り替えのメカニズムの少なくとも一部に、側坐核におけるphasicまたはtonicなドーパミンの作用のバランスが関与している。Phasicな作用は辺縁系（海馬）からの入力で主にドーパミン[[D1受容体]]を介する調節を受けている。Tonicな作用は前頭葉からの入力で主にドーパミン[[D2受容体]]を介する調節を受けている。腹側淡蒼球 (ventral pallidum, VP)は通常ドーパミン系をtonicに抑制している。海馬から興奮性の入力を受けると、側坐核は抑制性の投射をこのVPに送り、[[脱抑制]]機構によりドーパミン細胞をtonicに興奮させる。このtonicなドーパミン投射はD2受容体を介して前頭葉からの入力を抑制する。一方、phasicな作用は脚橋被蓋核からドーパミン細胞への入力による。これらの入力の側坐核でのバランスによって適切な行動の選択が可能となる<ref name=Goto2008><pubmed>18786735</pubmed></ref> 。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nicolaらは腹側被蓋野・内側前頭葉・扁桃体基底外側複合体の、側坐核単一細胞の発火への影響を調べた。ラットが音を弁別してレバー押しやnose pokeで反応することを学習すると、側坐核ニューロンは音に反応するが、腹側被蓋野・内側前頭葉・扁桃体からの入力をブロックすると側坐核ニューロンの発火は弱まり、弁別反応の正解率も低下する<ref name=Yun2004><pubmed>15044531</pubmed></ref>  <ref name=Ishikawa2008><pubmed>18463262</pubmed></ref> ; <ref name=Ambroggi2008><pubmed>18760700</pubmed></ref> 。したがって、これらの領域からの情報が側坐核で統合することが刺激―行動に必須であると結論付けられた。

一方、側坐核は報酬などの目的達成のためのオペラント条件付けそのものというより、現在進行中の行動から、一定の時間を経て別の行動に変化する過程に重要であるという意見がある<ref name=Cardinal2001><pubmed>11375482</pubmed></ref><ref name=Cardinal2002><pubmed>12034134</pubmed></ref><ref name=Nicola2007><pubmed>16983543</pubmed></ref> 。さらに、サルのVS細胞の特徴として、例えば視覚刺激―＞行動という単一試行の課題では課題に反応する細胞の割合は10%前後だが、複数のステップを経て報酬を得るような多試行報酬スケジュール課題では反応する細胞が60%前後と非常に多い。これらはスケジュールのうち特定の段階で、視覚手がかりへの応答や運動への応答報酬投与に応答する<ref name=Shidara1998><pubmed>9502820</pubmed></ref> 。

 

 

 

図1　 Calbindin染色によるげっ歯類の腹側線条体の区分<ref name=Groenewegen1999><pubmed>10415642</pubmed></ref> 。