「チロシンリン酸化」の版間の差分

英：tyrosine phosphorylation　英略語：PY、P-Tyr　独：Tyrosin Phosphorylierung　羅：phosphorylation tyrosine  

== 反応 ==

 

　タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]機構である。チロシンリン酸化酵素は、[[wj:アデノシン三リン酸|アデノシン三リン酸]](ATP)のγ位の[[wj:高エネルギーリン酸結合|高エネルギーリン酸基]]を、基質チロシン残基側鎖にある[[wj:水酸基|水酸基]]に移動させ、リン酸[[wj:エステル|エステル]]化により[[wj:共有結合|共有結合]]させる（図）。一般に、リン酸化に伴って、基質チロシン残基部位に[[wj:負電荷|負電荷]]が導入される。チロシン残基前後のアミノ酸配列により、チロシンキナーゼの[[基質特異性]]が決まる。チロシンホスファターゼは、チロシンキナーゼと比較してより基質特異性が広く、リン酸化[[wj:セリン|セリン]]・[[wj:スレオニン|スレオニン]]をも基質とするものも存在する。タンパク質中のリン酸化残基の99%以上はセリンとスレオニンであるが、0.1%に満たないチロシンのリン酸化は生物学的に重要な役割を果たす。  

 

| Name = SH2 domain

| caption = Crystallographic structure of the SH2 domain. The structure consists of a large [[w:beta sheet|beta sheet]] (green) flanked by two [[w:alpha helix|alpha-helices]] (orange and blue)<ref name="pmid8604142"><pubmed>8604142</pubmed></ref>.

}} {{Pfam box

| caption =Ribbon diagram of the SH3 domain, alpha spectrin, from [[w:chicken|chicken]] (PDB accession code 1SHG), colored from blue (N-terminus) to red (C-terminus).

}} 　1979年Tony Hunterらにより、[[wj:癌遺伝子|癌遺伝子]]産物[[V-Src]]および[[wj:癌遺伝子|癌原遺伝子]]産物[[C-Src]]がチロシンリン酸化活性を持つことが発見された<ref><pubmed>19269802</pubmed></ref>。これが最初のチロシンキナーゼの報告例であり、以後、多くのチロシンキナーゼが同定された。

 

 

　構造的に、[[w:Transmembrane domain|膜貫通領域]]を持つ[[受容体]]型と膜貫通領域を持たない非受容体型とに大別される（表１）。ヒトには58種の[[受容体型チロシンキナーゼ]]と32種の[[非受容体型チロシンキナーゼ]]が存在する。受容体型は[[細胞膜]]上に、非受容体型は[[wj:細胞質|細胞質]]に存在する。

 

 

 

 

 

 

　代表的な非受容体型チロシンキナーゼとして[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼがある。現在までにSrc、[[Yes]]、[[Fyn]]、[[Fgr]]、[[Lyn]]、[[Lck]]、[[Hck]]、[[Blk]]、[[Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wj:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ミリストイル化]]部位や[[パルミトイル化]]部位を有し、これらの[[wj:脂肪酸|脂肪酸]]結合により細胞膜に付着し、膜近辺に局在する様になる。Srcファミリーチロシンキナーゼが会合する受容体に関しては、[[Cadherin-related neuronal receptor]] (CNR)/[[プロトカドヘリン]]ファミリーに属する分子がFynと会合しシナプス機能を制御する、等の研究報告がある<ref><pubmed>11672833</pubmed></ref>。

 

　脳神経系で機能する他の非受容体型チロシンキナーゼには、SrcファミリーチロシンキナーゼC末端のチロシン残基をリン酸化して不活性化する[[C-Src tyrosine kinase]] ([[Csk]])、[[細胞接着]]に関わる[[Focal Adhesion Kinase]] ([[FAK]])および[[Pyk2]]（[[FAKファミリーチロシンキナーゼ]]）、神経突起伸長に関わる[[Fes]]/[[Fps]]および[[Fer]]（Fesファミリーチロシンキナーゼ）があり、それぞれ脳神経機能に重要な役割を担っている。

 

　多くの非受容体型チロシンキナーゼには、[[wj:SH2ドメイン|Src Homology 2]] (SH2)ドメインおよび[[w:SH3 domain|SH3]]ドメインとよばれるドメイン構造が存在する。SH2ドメインはリン酸化チロシン残基(pTyr)を、SH3ドメインは[[wj:プロリン|プロリン]]リッチ領域(X-Pro-X-X-Pro)を、それぞれ認識して結合することで、細胞内情報伝達系におけるタンパク質-タンパク質結合を制御する。これらのドメインは構造的に保存されたアミノ酸配列を持ち、Srcファミリーチロシンキナーゼにおいて最初に見出された。更に、[[Abl]]、[[Fes]]、[[Syk]]/Zap70、[[Tec]]、[[Ack]]、[[Csk]]、[[Srm]]、[[Rak]]等の非受容体型チロシンキナーゼや、[[ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ]] (PI3K)、[[ホスホリパーゼC]] (PLC)-γ等のセリン・スレオニンキナーゼ、また[[Grb2]]、[[Nck]]等のアダプタータンパク質もこれらのドメイン構造を持つことが明らかになった。SH2ドメインは、約100アミノ酸残基の領域であり、2つの[[wj:αヘリックス|αヘリックス]]と7つの[[wj:βシート|βシート]]から構成される。SH3ドメインは、約60アミノ酸残基の領域であり、5つないし6つのβシートからなる典型的な[[wj:βバレル|βバレル]]構造をもつ。

 

| style="background-color:lightskyblue;" | [[C-Met|HGF受容体]]ファミリー

 

 

 

 

 

　全ての受容体型チロシンホスファターゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内の1つあるいは2つのホスファターゼドメイン（D1およびD2ドメイン）を持つ。細胞外には、[[免疫グロブリンスーパーファミリー|免疫グロブリンドメイン]]や[[フィブロネクチン]]Ⅲ型ドメインの繰り返し配列を持つ例が知られる。

 

　細胞内のD1およびD2ドメインはそれぞれ280個程のアミノ酸残基からなり、高度に保存されている。この内、細胞膜に近い側のD1ドメインのみがホスファターゼ活性を持ち、その活性中心配列は(I/V)HCXAGXXR(S/T)Gである。一方、C末端側のD2ドメインはホスファターゼ活性を持たず、様々な結合タンパク質と会合する<ref><pubmed>17085782</pubmed></ref>。

　神経系で重要な役割を果たすものとして、受容体型では[[PTPRF|LAR]]、[[PTPRS|PTP&sigma;]]、[[PTPRD|PTP&delta;]]、[[PTP&zeta;]]等がある。受容体型チロシンホスファターゼのリガンド分子に付いては未だ不明な点が多いが、これまでに、

#[[ヘパラン硫酸プロテオグリカン]]である[[シンデカン]]がLARと結合してそのホスファターゼ活性を抑制し、軸索伸長を制御する<ref><pubmed>16213816</pubmed></ref>

#[[プレイオトロフィン]]がリガンドとしてPTPζに結合し、その活性を低下させて基質である[[βカテニン]]のチロシンリン酸化を亢進し、[[神経細胞移動]]を制御する<ref><pubmed>10706604</pubmed></ref><ref><pubmed>16105548</pubmed></ref>

=== 非受容体型チロシンホスファターゼ  ===

　非受容体型チロシンホスファターゼは受容体型チロシンホスファターゼと異なり、膜貫通ドメインを持たず、1つのホスファターゼドメインとそのN末かC末側に様々なドメインを有する。神経系で重要な役割を果たすものとして、[[PTP1B]]、[[PTEN]]、[[STEP]]、[[PTP-SL]]、[[SHP1]]、[[SHP-2]]、[[PTPMEG]]等などがある<ref><pubmed>14625689</pubmed></ref>。

　小脳において、PTPMEGが[[グルタミン酸受容体]][[GluD2]]に結合し、[[AMPA型グルタミン酸受容体]][[GluA2]]サブユニットのチロシンリン酸化状態を制御して、シナプス上のAMPA型グルタミン酸受容体発現数を調節することにより、[[長期抑圧]]に関与する、等の研究報告が知られている<ref><pubmed>23431139</pubmed></ref>。<br>

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! rowspan="9" align="left" style="background-color:lightskyblue;" | [[クラスI]]