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<font size="+1">山下 徹 | <font size="+1">[https://researchmap.jp/toruyamashita 山下 徹]、[https://researchmap.jp/read0168070 阿部 康二]</font><br> | ||
''岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科 脳神経内科学''<br> | ''岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科 脳神経内科学''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2020年6月29日 原稿完成日：2020年7月1日<br> | ||
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hiroshikawasaki 河崎 洋志]（金沢大学 医学系 脳神経医学教室）<br> | 担当編集委員：[https://researchmap.jp/hiroshikawasaki 河崎 洋志]（金沢大学 医学系 脳神経医学教室）<br> | ||
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{{box|text= 神経細胞へのリプログラミング（以下神経細胞リプログラミング）とは、本来、分化多能性を喪失している体細胞から多能性幹細胞を経ずに神経系細胞を直接誘導することを意味する。また本手法で誘導された細胞をinduced neuronal (iN)細胞と呼称する。比較的短期間で誘導可能かつ腫瘍形成リスクが低いため、ヒト疾患細胞モデルを利用した病態解明や薬剤スクリーニングならびに再生医療への応用が期待されている。}} | {{box|text= 神経細胞へのリプログラミング（以下神経細胞リプログラミング）とは、本来、分化多能性を喪失している体細胞から多能性幹細胞を経ずに神経系細胞を直接誘導することを意味する。また本手法で誘導された細胞をinduced neuronal (iN)細胞と呼称する。比較的短期間で誘導可能かつ腫瘍形成リスクが低いため、ヒト疾患細胞モデルを利用した病態解明や薬剤スクリーニングならびに再生医療への応用が期待されている。}} | ||
== | ==発見の経緯 == | ||
[[ファイル:Yamashita Fig1.jpg|サムネイル|200px|'''図１. マウスiN細胞'''<br>[[樹状突起]]マーカー[[MAP2]]並びに[[カテコールアミン]]神経のマーカーである[[チロシン水酸化酵素]](TH)の染色。矢印がiN細胞の[[細胞体]]。]] | [[ファイル:Yamashita Fig1.jpg|サムネイル|200px|'''図１. マウスiN細胞'''<br>[[樹状突起]]マーカー[[MAP2]]並びに[[カテコールアミン]]神経のマーカーである[[チロシン水酸化酵素]](TH)の染色。矢印がiN細胞の[[細胞体]]。]] | ||
2006年の[[iPS細胞]]の発見により、いくつかの[[転写因子]]を強制発現することで、[[線維芽細胞]]などの[[体細胞]]から異なる細胞種を誘導できることが示された。[[ES細胞]]に強く発現し機能的に重要な[[Oct3]]/[[Oct4|4]]、[[Sox2]]、[[Klf4]]、[[c-Myc]]の４つの転写因子群を強制発現させるとES細胞に非常に類似した性質を持つiPS細胞が誘導できた事実から、神経細胞に強く発現している転写因子群を強制発現させると、直接神経細胞を誘導できるのではないかと多くの研究者達が予想したのである。 | 2006年の[[iPS細胞]]の発見により、いくつかの[[転写因子]]を強制発現することで、[[線維芽細胞]]などの[[体細胞]]から異なる細胞種を誘導できることが示された。[[ES細胞]]に強く発現し機能的に重要な[[Oct3]]/[[Oct4|4]]、[[Sox2]]、[[Klf4]]、[[c-Myc]]の４つの転写因子群を強制発現させるとES細胞に非常に類似した性質を持つiPS細胞が誘導できた事実から、神経細胞に強く発現している転写因子群を強制発現させると、直接神経細胞を誘導できるのではないかと多くの研究者達が予想したのである。 | ||
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この発見を嚆矢として[[運動ニューロン]]<ref name=Son2011><pubmed>21852222</pubmed></ref> や[[ドパミン]]作動性ニューロン<ref name=Caiazzo2011><pubmed>21725324</pubmed></ref> 、[[ノルアドレナリン]]作動性ニューロン<ref name=Li2019><pubmed>31315047</pubmed></ref> 、[[神経幹細胞]]<ref name=Han2012><pubmed>22445517</pubmed></ref><ref name=Lujan2012><pubmed>22308465</pubmed></ref> など多様な神経系細胞が誘導できることがこれまでに報告されてきている'''（図1）'''。 | この発見を嚆矢として[[運動ニューロン]]<ref name=Son2011><pubmed>21852222</pubmed></ref> や[[ドパミン]]作動性ニューロン<ref name=Caiazzo2011><pubmed>21725324</pubmed></ref> 、[[ノルアドレナリン]]作動性ニューロン<ref name=Li2019><pubmed>31315047</pubmed></ref> 、[[神経幹細胞]]<ref name=Han2012><pubmed>22445517</pubmed></ref><ref name=Lujan2012><pubmed>22308465</pubmed></ref> など多様な神経系細胞が誘導できることがこれまでに報告されてきている'''（図1）'''。 | ||
== 特徴 == | == 特徴 == | ||
iN細胞は、iPS細胞の状態を介さずに直接目的である神経系細胞に分化誘導するため、①比較的短期間で誘導可能、②腫瘍化のリスクが低い点が利点である。一方、iN細胞を誘導した時点で原則[[細胞分裂]]が停止し増殖させることが出来ない点が欠点である。 | iN細胞は、iPS細胞の状態を介さずに直接目的である神経系細胞に分化誘導するため、①比較的短期間で誘導可能、②腫瘍化のリスクが低い点が利点である。一方、iN細胞を誘導した時点で原則[[細胞分裂]]が停止し増殖させることが出来ない点が欠点である。 | ||
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iN細胞は未分化な状態を経ずに誘導可能なことから、細胞DNAメチル化のパターンがiN細胞誘導後も保存されることが知られている<ref name=Huh2016><pubmed>27644593</pubmed></ref> 。この特徴は、中高年に多い神経変性疾患の疾患モデルを作るうえで特に重要であり、実際、iN細胞を用いた様々な[[神経変性疾患]]（[[アルツハイマー病]]、[[筋萎縮性側索硬化症]]、[[脊髄性筋萎縮症]]など）の疾患モデルが報告されてきている。神経疾患患者由来のiN細胞を大量に作成し、ドラッグスクリーニングを行うなど創薬分野への応用も展開が今後可能になると期待されている。 | iN細胞は未分化な状態を経ずに誘導可能なことから、細胞DNAメチル化のパターンがiN細胞誘導後も保存されることが知られている<ref name=Huh2016><pubmed>27644593</pubmed></ref> 。この特徴は、中高年に多い神経変性疾患の疾患モデルを作るうえで特に重要であり、実際、iN細胞を用いた様々な[[神経変性疾患]]（[[アルツハイマー病]]、[[筋萎縮性側索硬化症]]、[[脊髄性筋萎縮症]]など）の疾患モデルが報告されてきている。神経疾患患者由来のiN細胞を大量に作成し、ドラッグスクリーニングを行うなど創薬分野への応用も展開が今後可能になると期待されている。 | ||
さらに、iN細胞はiPS細胞などの未熟な状態を経ずに作成できるため、腫瘍形成のリスクが低いと考えられている。そこで[[アストロサイト]]などの[[グリア細胞]]を脳内で直接目的の神経細胞に誘導するin vivoでの神経細胞リプログラミングが近年注目を集めてきている。[[脳梗塞]]や神経変性疾患患者の脳内ではニューロンは脱落しその数が減少している一方でアストロサイトや[[ミクログリア]]などのグリア細胞が多く存在していることから、iN細胞の有望な供給源と考えられる。2019年7月には著者らが脳梗塞マウス脳内グリア細胞からiN細胞を誘導できたことを報告した<ref name=Yamashita2019><pubmed>31358888</pubmed></ref> 。2020年4、5月には複数の研究グループから、PTBノックダウンの手法でマウス脳内アストロサイトからドパミン作動性ニューロンを直接誘導し、[[パーキンソン病|パーキンソン症状]]を改善させる実験結果も報告されてきており<ref name=Qian2020><pubmed>32581380</pubmed></ref><ref name=Zhou2020><pubmed>32272060</pubmed></ref> 、このin vivo神経細胞リプログラミング法は今後の脳梗塞や[[パーキンソン病]]の有望な治療戦略となる可能性がある。 | |||
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| グルタミン酸作動性ニューロン || Ascl1, Brn2, Myt1l || 直接的に誘導されたグルタミン酸作動性ニューロンが電気生理学的にみて機能していることを示した。 || Vierbuchenら<ref name=Vierbuchen2010><pubmed>20107439</pubmed></ref> | | グルタミン酸作動性ニューロン || Ascl1, Brn2, Myt1l || 直接的に誘導されたグルタミン酸作動性ニューロンが電気生理学的にみて機能していることを示した。 || Vierbuchenら<ref name=Vierbuchen2010><pubmed>20107439</pubmed></ref> | ||
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| 運動ニューロン || Ascl1, Brn2, Myt1l, Lhx3, Hb9, Isl1, Ngn2 || 直接的に誘導された運動ニューロンが電気生理学的に機能し、かつ筋細胞と機能的シナプスを形成できることを示した。 || Sonら<ref name=Son2011><pubmed>21852222</pubmed></ref> | | 運動ニューロン || Ascl1, Brn2, Myt1l, [[Lhx3]], [[Hb9]], [[Isl1]], [[Ngn2]] || 直接的に誘導された運動ニューロンが電気生理学的に機能し、かつ筋細胞と機能的シナプスを形成できることを示した。 || Sonら<ref name=Son2011><pubmed>21852222</pubmed></ref> | ||
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| ドパミン作動性ニューロン || Ascl1, Brn2, Myt1l || 直接的に誘導されたドパミン作動性ニューロンは電気生理学的に機能し、かつドパミン産生能を持つことを示した。 || Caiazzoら<ref name=Caiazzo2011><pubmed>21725324</pubmed></ref> | | ドパミン作動性ニューロン || Ascl1, Brn2, Myt1l || 直接的に誘導されたドパミン作動性ニューロンは電気生理学的に機能し、かつドパミン産生能を持つことを示した。 || Caiazzoら<ref name=Caiazzo2011><pubmed>21725324</pubmed></ref> | ||
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| ノルアドレナリン作動性ニューロン || Ascl1, Phox2b, AP-2α, Gata3, Hand2, Nurr1, Phox2a || 直接的に誘導されたノルアドレナリン作動性ニューロンは、電気生理学的に機能し、共培養した心筋細胞の拍動数を制御できた。 || Liら<ref name=Li2019><pubmed>31315047</pubmed></ref> | | ノルアドレナリン作動性ニューロン || Ascl1, [[Phox2b]], [[AP-2α]], [[Gata3]], [[Hand2]], [[Nurr1]], [[Phox2a]] || 直接的に誘導されたノルアドレナリン作動性ニューロンは、電気生理学的に機能し、共培養した心筋細胞の拍動数を制御できた。 || Liら<ref name=Li2019><pubmed>31315047</pubmed></ref> | ||
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| 神経幹細胞 || Sox2, Brn2, FoxG1<br>またはSox2, Brn4, Klf4, c-Myc || 直接的に誘導した神経幹細胞が自己複製能を持ち、かつニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトに分化できること示した。 || Lujanら<ref name=Lujan2012><pubmed>22308465</pubmed></ref><br>Hanら<ref name=Han2012><pubmed>22445517</pubmed></ref> | | 神経幹細胞 || [[Sox2]], Brn2, [[FoxG1]]<br>またはSox2, [[Brn4]], Klf4, c-Myc || 直接的に誘導した神経幹細胞が自己複製能を持ち、かつニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトに分化できること示した。 || Lujanら<ref name=Lujan2012><pubmed>22308465</pubmed></ref><br>Hanら<ref name=Han2012><pubmed>22445517</pubmed></ref> | ||
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| グルタミン酸作動性ニューロン || PTB１に対するshRNAの導入 || マウスの胎生線維芽細胞から電気生理学的にも機能しているグルタミン酸作動性ニューロンが誘導された。 || Xueら<ref name=Xue2013><pubmed>23313552</pubmed></ref> | | グルタミン酸作動性ニューロン || PTB１に対するshRNAの導入 || マウスの胎生線維芽細胞から電気生理学的にも機能しているグルタミン酸作動性ニューロンが誘導された。 || Xueら<ref name=Xue2013><pubmed>23313552</pubmed></ref> | ||