「神経栄養因子」の版間の差分

神経栄養因子は、最初に1950年代にLevi-MontalciniによってNGFが発見された<ref name=Zeliadt2013><pubmed>23515326</pubmed></ref>  [1]。この発見により1986年にノーベル生理学医学賞授与された。また、豚の脳1.5kgから精製されたわずか1μgのBDNF蛋白質が突破口となり、1982年にBardeとThoenenによってBDNFが発見された<ref name=Barde1982><pubmed>7188352</pubmed></ref>  [2]。

図１. 4種類の神経栄養因子<br>神経栄養因子は、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子(BDNF)、neurotrophin-3 (NT-3)、neurotrophin-4/5 (NT-4/5)の４種類の分泌性蛋白質から構成される。神経栄養因子はそれぞれホモ２量体を構成する。

図2. 神経栄養因子の前駆体から成熟型への変換過程<br>神経栄養因子はシグナル配列を含むプレプロ神経栄養因子(prepro-neurotrophin)として最初に蛋白質合成され、次に、シグナル配列が切断された後、プロ神経栄養因子(pro-neurotrophin)となる。その後、プロ神経栄養因子は、プロテアーゼによって切断されたのち、成熟型の神経栄養因子(mature neurotrophin)となる。

神経栄養因子は、主に、神経成長因子（nerve growth factor/NGF/neurotrophin-1) <ref name=Zeliadt2013><pubmed>23515326</pubmed></ref>  [1]、脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor /BDNF /neurotrophin-2) <ref name=Barde1982><pubmed>7188352</pubmed></ref>  [2]、neurotrophin-3 (NT-3) <ref name=Maisonpierre1990><pubmed>2321006</pubmed></ref>  [3]、neurotrophin-4/5 (NT-4/5) <ref name=Hallbook1991><pubmed>2025430</pubmed></ref> <ref name=Ip1992><pubmed>1313578</pubmed></ref>  [4,5]の４種類のファミリー蛋白質が存在することがわかっている(図1)。

神経栄養因子はシグナル配列を含むプレプロ神経栄養因子(prepro-neurotrophin)として最初に蛋白質合成される。次に、シグナル配列が切断された後、プロ神経栄養因子(pro-neurotrophin)となる<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6]。その後、プロ神経栄養因子は、プロテアーゼによって切断されたのち、成熟型の神経栄養因子(mature neurotrophin)となる<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref> <ref name=Pang2004><pubmed>15486301</pubmed></ref>  [6,7]（図2）。プロ神経栄養因子と成熟型の神経栄養因子はそれぞれホモ２量体を構成する<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6] （図1）。

NGFは心筋、平滑筋、脂肪組織、卵巣といった末梢部位の組織に広範囲に発現が分布している。NGFの中枢部位（脳）における発現は、網膜、海馬の一部の抑制性神経細胞など特定の部位においてみられる[プロテインアトラスNGF]。

BDNFは中枢部位において、大脳皮質、海馬、小脳などにおいて広く発現する。肺、心筋、平滑筋、精巣上体といった末梢部位の組織においてもBDNFの発現がみられる[プロテインアトラスBDNF]。

またNGF、BDNFは血清、血漿中にも存在する[プロテインアトラスNGF, BDNF]。

NGFとBDNFは、神経活動に依存して遺伝子発現が上昇する<ref name=Zafra1990><pubmed></pubmed></ref> <ref name=Bessho1993><pubmed>7684481</pubmed></ref> <ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref>  [8,9,10]。BDNFのmRNAは細胞体だけでなく樹状突起にも分布する<ref name=Tongiorgi1997><pubmed>9391005</pubmed></ref>  [11]。

歴史的に、「神経栄養因子は標的細胞（シナプス後部）から放出されて入力神経細胞（シナプス前部）へ逆行的に作用する」という説（ドグマ）が古典的に強く信じられていたが[12]、分子生物学的にタグ標識されたBDNFや遺伝子組換え動物を用いた近年の研究<ref name=Kohara2001><pubmed>11264540</pubmed></ref> <ref name=Dean2009><pubmed>19448629</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref> <ref name=Matsuda2009><pubmed>19906967</pubmed></ref>  <ref name=Dieni2012><pubmed>22412021</pubmed></ref>  [13,14,15,16,17]によってその古典的ドグマは改訂され、BDNFは神経細胞のシナプス前部（軸索終末）とシナプス後部（樹状突起）の両方から放出されることが明らかになっている<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Kohara2001><pubmed>11264540</pubmed></ref> <ref name=Dean2009><pubmed>19448629</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref>  <ref name=Matsuda2009><pubmed>19906967</pubmed></ref>  <ref name=Dieni2012><pubmed>22412021</pubmed></ref><ref name=Hartmann2001><pubmed>11689429</pubmed></ref><ref name=Kojima2001><pubmed>11276045</pubmed></ref> [10,13,14,15,16,17,18,19]。

神経栄養因子はその高親和性受容体チロシンキナーゼTrkファミリータンパク質(TrkA,TrkB,TrkC)の細胞外ドメインと結合する。神経栄養因子と結合したTrkA, TrkB, TrkCは２量体化し、その下流のシグナル経路が活性化される<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref>  [10,12]。

神経栄養因子はTrkA, TrkB, TrkCを活性化して、神経細胞の生存<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref>  [10,12]、樹状突起の伸展<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref>  [10,12,14]、シナプス形成<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref><ref name=Yamada2002><pubmed>12196581</pubmed></ref> <ref name=Choo2017><pubmed>28775326</pubmed></ref><ref name=Hata2000><pubmed>10648732</pubmed></ref>  [10,12,20,21,22,23]、シナプス機能を調節する機能<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Tanaka2008><pubmed>18309046</pubmed></ref>  [10,12,24]を持つ。

また神経栄養因子は、低親和性受容体p75の細胞外ドメインにも結合して、p75を活性化し、細胞死や細胞生存、軸索伸展、シナプス機能などを負の方向に調節する機能を持つ<ref name=Yang2014><pubmed>24746813</pubmed></ref> <ref name=Miranda2019><pubmed>31440144</pubmed></ref>  [25,26]。

NGFは末梢交感神経細胞、知覚神経細胞、コリン作動性神経細胞等の増殖、分化促進、軸索伸展、生存維持する機能を持つ<ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Denk2017><pubmed>28441116</pubmed></ref>  [12,27]。

BDNFは海馬や大脳における神経伝達の長期増強(long-term potentiation/LTP)の形成・維持に必要であることがわかっている<ref name=Pang2004><pubmed>15486301</pubmed></ref> <ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Korte1995><pubmed>7568031</pubmed></ref> <ref name=Figurov1996><pubmed>8649517</pubmed></ref> <ref name=Zakharenko2003><pubmed></pubmed></ref> <ref name=Lin2018><pubmed>30089265</pubmed></ref>  [7,10,12,28,29,30,31]。またプロBDNF(pro-BDNF)は樹状突起の進展を抑制する機能を持つことがわかっている<ref name=Yang2014><pubmed>24746813</pubmed></ref> <ref name=Miranda2019><pubmed>31440144</pubmed></ref>  [25,26]。

BDNFは記憶・学習形成・維持において重要な機能を持つことが明らかになっている<ref name=Gorski2003><pubmed>14521993</pubmed></ref> <ref name=Liu2004><pubmed>15356210</pubmed></ref>  [32,33]。