「ダウン症」の版間の差分

DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2012年5月11日　原稿完成日：2013年XX月XX日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/ryosuketakahashi 高橋 良輔]（京都大学 大学院医学研究科）<br>

== 歴史背景 ==

　1866年に英国の眼科医[[wikipedia:John Langdon Down|ジョン・ラングドン・ハイドン・ダウン]](John Langdon Haydon Down) が論文でその存在を発表し、1965年にWHOによって「Down syndrome（ダウン症候群）」を正式な名称とすることが決定された。1959年、フランス人のジェローム・レジューンJérôme Lejeuneにより、21番染色体が1本余分で計3本（トリソミー）になっていることが見いだされた。

　2011年、米国において妊婦の血液検査だけで胎児にダウン症の染色体異常を調べる事が出来る新しい出生前診断が開始され、2013年に日本にも導入された。妊婦の血液に含まれる微量の胎児DNAの塩基配列を高速で読み取る機械を用いて診断するもので、妊娠10週より可能であり流産のリスクも無く、精度は99％（検出率99.1％、偽陰性率0.1％）とされる。同じく非侵襲テストである母体血清マーカー検査の精度（クアトロテストでの検出率86.4％）に比べ、格段に精度が高い。

== 治療 ==

== 疫学 ==

　およそ700人に一人の割合で生まれてくるとされる<ref name=ref1><pubmed>6455611</pubmed></ref>。母親の出産年齢が高いほど発生頻度は増加し、25歳未満でおよそ1/2000、35歳で1/300、40歳で1/100、45歳以上でおよそ1/20となる。日本では、近年の出産年齢の急激な上昇（1980年では第一子出産年齢平均が26.4歳だったのが2013年では30.1歳）で増加傾向にある。

== 研究 ==

　ヒトでのダウン症研究の一方で、マウスを使った研究も進められている。ヒト第21染色体に対応するのがマウス第16染色体の一部であり、現在までに、この第16染色体の部分トリソミーを持ついくつかのマウスがダウン症のモデルとして報告されている。Ts65Dn<ref name=ref6><pubmed>2147289</pubmed></ref>およびTs2Cje<ref name=ref7><pubmed>15859352</pubmed></ref>はAPPからMx1までの15.6Mbの部分をトリソミーで持ち、Ts1Cje<ref name=ref8><pubmed>9600952</pubmed></ref>はSOD1からMX1までの9.8Mbの大きさをトリソミーで持つ。これらのマウスではモリス水迷路テストなどの行動学的試験が行われ精神遅滞様の行動異常が確認されているが、Ts1CjeはTs65Dn,Ts2Cjeに比べて学習障害の程度が軽く、ダウン症患者でみられるコリン作動性ニューロンの変性はTs65Dnのみで見られるなどの違いが確認されている<ref name=ref9><pubmed>7550346</pubmed></ref> <ref name=ref8> <ef name=ref7 />。ダウン症の患者では小脳が小さいことは先にも述べたが、これらのマウスモデルでも小脳が小さいことが確認されており、更にその程度はTs1CjeとTs65Dnでほぼ同じであることから、少なくとも小脳のサイズを小さくしている遺伝子はTs1Cjeがトリソミーで持つ領域に存在する遺伝子である可能性が高い。Ms1Ts65はTs65Dnがトリソミーで持つ部分のうち、Ts1Cjeに対応する部分をのぞいたAPPからSOD1までの領域をトリソミーで持つマウスであり、精神遅滞様行動の程度はTs1Cjeのそれよりも、更に軽いと報告されている<ref name=ref10><pubmed>11044479</pubmed></ref>。最近では更に領域を絞り込んだトリソミーモデルマウス、Ts1Rhr、も報告されている<ref name=ref11><pubmed>15499018</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>19420260</pubmed></ref>。これらのマウスモデルを用いた解析により、酸化ストレスの上昇（Shukkur et al., 2006; Ishihara et al., 2009）、神経新生の異常（Ishihara et al., 2010）、神経活動の過剰抑制（Siary et al., 1997; Belichenko et al., 2004; Klechenikov et al., 2004）など複数の異常カスケードがダウン症発症に寄与するメカニズムとして提案されている。

　第21染色体上に存在する複数の遺伝子が精神遅滞の発症に関わる遺伝子の候補として報告されている。Sim2はhelix-loop-helix構造を持ち、中枢神経系の初期発生に関わる転写制御因子であり、ベータアクチンプロモーター下で発現制御されたSIM2を持つトランスジェニックマウスでの記憶学習能力の異常(Ema et al., 1999)、Sim2を有するBACクローンのトランスジェニックマウスでの不安行動、痛覚鈍麻、社会性行動減少 (Chrast et al., 2000)などが報告されている。DYRK1Aはハエで同定され、細胞の発生・分化の制御に関わる遺伝子として知られるminibrainのヒトホモログであるが、DYRK1Aを含むYACのトランスジェニックマウスで記憶学習能力の異常が報告されている (Smith et al., 1997)。更にはDYRK1AがDSCR1/RCAN1と共同して転写因子NFATcの機能を抑制し、これがダウン症症状の発現に寄与するとの報告もある（Arron et al., 2006）。最近では転写因子Olig1/Olig2がある種の抑制性神経細胞の数を増やし、これが神経活動の過剰抑制につながり、ダウン症の知能障害につながるとの報告（Chakrabarti et al., 2010）などもある。しかしながら、これらの遺伝子のダウン症発症に於ける実際の意義については確定的な事が言える状況では到底無く、それらを明らかにし、更には実際の治療に結びつけて行く為には今後更なる検証、研究が必要である。

<references />