「熱ショックタンパク質」の版間の差分

<font size="+1">石井 宏史、[http://researchmap.jp/ToshihideYamashita 山下 俊英]</font><br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年1月25日　原稿完成日：2012年2月2日<br>

英語名：Heat shock protein　 独：Hitzeschockproteine　仏：protéine de choc thermique

{{box|text=　熱ショックタンパク質（Heat Shock Protein; HSP）とは細胞が熱、[[wikipedia:ja:化学物質|化学物質]]、虚血などの[[wikipedia:ja:ストレス|ストレス]]にさらされた際に発現が上昇して細胞を保護する[[wikipedia:ja:タンパク質|タンパク質]]の一群である。合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質の[[wikipedia:ja:フォールディング|フォールディング]]（折り畳み）とアンフォールディング（折り畳みの解除）を制御する分子シャペロンとしての機能し、ストレスタンパク質（Stress Protein）とも呼ばれる<ref><pubmed> 4219221 </pubmed></ref>。タンパク質の複合体の形成、タンパク質の移動、選別、細胞周期やシグナリングそしてストレス／アポトーシスから細胞を保護する機能も知られている一方、抗原ペプチドを主要組織適合遺伝子複合体　クラスI/クラスII分子まで輸送して抗原提示を担うことも分かっている。細胞外HSPは抗原提示を担う細胞であるマクロファージや樹上細胞の抗原提示を促すことが知られている<ref><pubmed> 18432918 </pubmed></ref>。分子量により[[wikipedia:HSP60|Hsp60]]、[[wikipedia:Hsp70|Hsp70]]、[[wikipedia:Hsp90|Hsp90]]などに分類されている。[[wikipedia:ja:真性細菌|細菌]]から[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]まで広く似た機能を持つことが知られており、その[[wikipedia:ja:一次構造|アミノ酸配列]]は生物の進化の過程においてよく保存されている。（編集コメント：機能に関しても抄録でカバーして頂ければと思います。全部で500字程度。）}}

　熱ショックタンパク質とは細胞が熱、[[wikipedia:ja:化学物質|化学物質]]、虚血などの[[wikipedia:ja:ストレス|ストレス]]にさらされた際に発現が上昇して細胞を保護する[[wikipedia:ja:タンパク質|タンパク質]]の一群である。1962年にイタリアの遺伝学者Ferruccio Ritossaが、熱と代謝脱共役材の[[wikipedia:2,4 -ジニトロフェノール|2,4 -ジニトロフェノール]]によりショウジョウバエの染色体の特徴的なパッフィング（mRNA転写により生ずる膨らみ）が誘導されることを報告した<ref><pubmed>PMC248460</pubmed></ref>。この発見により後の熱ショックタンパク質（HSP）あるいはパフに象徴されるストレスタンパク質が認識されることになった。そして熱ショックなどのストレスに続いて合成が増加するショウジョウバエの細胞の特定のタンパク質が初めて1974年に報告された<ref><pubmed>2197269</pubmed></ref>。（編集コメント：発見の歴史などイントロをお願い致します）

|+表　熱ショックタンパク質の分類（Wikipediaより改変）（編集コメント：必ずしも正しいとは限らないので、御確認、御加筆下さい）

!分子量!![[真正細菌]]!!古細菌!![[真核生物]]!!機能

|10kDa||GroES||Hsp10||Hsp10||Hsp60（GroEL）の機能を補助する[[コシャペロン]]として働く。

|style="white-space:nowrap"|20-30kDa||GrpE||無し||HspBファミリー（例：Hsp27（HspB1））||rowspan="2"|&nbsp;

|40kDa||DnaJ||Hsp40（ユリアーキオータのみ）||Hsp40

|60kDa||GroEL||Hsp60||Hsp60, TRiC||タンパク質のフォールディング

|70kDa||DnaK||Hsp70（ユリアーキオータのみ）||HspAファミリー（例：Hsp70、Hsc70、Hsp72、Grp78（BiP）、Hsx70、mtHsp70）||タンパク質のフォールディングに関与し、熱に対する耐性を形成させる。タンパク質の[[ミトコンドリア]]や[[葉緑体]]などへの翻訳後輸送に関与。

|90kDa||HtpG、C62.5||無し||HspCファミリー（例：Hsp90、Grp94）||ミスフォールディングされたタンパク質を安定化させる。シグナルタンパク質や[[ステロイド受容体]]や転写因子、[[wikipedia:プロテインチロシンキナーゼ|プロテインチロシンキナーゼ]]などの機能維持に必要。  

|100kDa||style="white-space:nowrap"|ClpB、ClpA、ClpX||無し||Hsp104、Hsp110||タンパク質凝集や高温に対する耐性形成に関与。

　HSPは[[wikipedia:ja:真性細菌|細菌]]から[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]まで広く似た機能を持つことが知られており、その[[wikipedia:ja:一次構造|アミノ酸配列]]は生物の進化の過程においてよく保存されている。HSP90は３つの構造ドメイン：1) N末端ヌクレオチド結合ドメイン N-terminal nucleotide binding domain (NBD) (HSP90阻害タンパクも結合できる。ペプチドも結合する可能性がある。) 2) 対象タンパク質が結合する中間構造 3)ホモダイマー結合の際に機能すると考えられているCターミナル領域、と3つの領域に分けられる。一方、HSP70は2つの構造ドメイン: 1) NBD 2) 基質結合ドメイン substrate binding domain (SBD)、から構成される。44kDaのN末端NBDはATPアーゼ活性を持ち、Hsp70シャペロンのDnaJと会合する。27kDaのC末端はSBDと蓋となる領域でできている。これらの二つの領域はリンカーによって繋がっている。<ref name="Turturici"><pubmed> 17675458 </pubmed></ref>

  [[Image:PDB 3hsc EBI.jpg|thumb|right|500px|'''図. Hsp70の分子構造と基質結合　基質結合部位と基質がATP加水分解により捕獲される。'''<br>図の説明をお願い致します。<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>]]

　合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質の[[wikipedia:ja:フォールディング|フォールディング]]（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである<ref><pubmed> 4219221 </pubmed></ref>。高温条件化において変性したタンパク質や、あるいはフォールディングの段階に問題があり機能できない新生タンパク質にはHSPが結合することが知られている。HSPはこのような高次構造が破壊されたタンパク質修復機能やタンパク質[[wikipedia:ja:変性|変性]]抑制機能を有する。修復が不可能なタンパク質は[[ユビキチン]]化を受け、[[プロテアソーム]]と呼ばれる[[wikipedia:ja:酵素|酵素]]複合体へ運搬されて分解される。

　（簡単に総論的内容をお願い致します）フォールディング過程の異常のために不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる一連の疾患を引き起こす。神経変性疾患である[[筋萎縮性側索硬化症]]（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、[[アルツハイマー病]]（Altzheimer’s disease; AD)や[[パーキンソン病]]（Parkinson’s disease; PD）はフォールディング病と考えられている<ref><pubmed> 15516999 </pubmed></ref>。

 

　動物や培養組織を用いた脳虚血モデルにおいて、神経と[[グリア細胞]]にHsp70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減される。このような脳虚血保護作用はHsp70の[[wikipedia:ja:C末端|カルボキシ末端]]を介すると考えられている<ref><pubmed> 16292251 </pubmed></ref>。  

 

　神経細胞に[[Βアミロイド|βアミロイド]]を過剰発現するとADと同様に神経細胞死が引き起こされる。Hsp70を神経細胞に強制発現させるとこのようなβアミロイドによる[[神経毒性]]を軽減することができる<ref><pubmed> 14973234 </pubmed></ref>。またβアミロイドを過剰発現させて作成したマウスADモデルにおいてもHsp70を神経細胞に過剰発現させると、[[Aβ]]の発現やAβの組織沈着、さらに神経細胞変性と[[シナプス]]減少を軽減し、行動実験における[[認知]]機能の低下が抑制されると報告されている<ref><pubmed> 21471357 </pubmed></ref>。またα[[シヌクレイン]]をDrosophila（ショウジョウバエ）に過剰発現させて作成したハエパーキンソン病モデルにおいて、ヒトHsp70を過剰発現させると、 αシヌクレインによる細胞死を防ぐことができると報告されている<ref><pubmed> 11823645 </pubmed></ref>。  

　　[[アセチルコリン]]受容体は筋細胞内で[[ラプシン]]を介してHsp90βと会合し、 [[神経筋接合部]]の発達と維持に関わっている<ref><pubmed> 18940591 </pubmed></ref>。  

　あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、Hsp70、[[Hsc70]]、Hsp32や[[Hsp27]]が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている<ref><pubmed> 10341239 </pubmed></ref>。熱ストレスによりHsc70が[[大脳皮質]][[神経細胞]]のシナプスに局在し、[[wikipedia:en:Chaperone DnaJ|Hsp40]]と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする。また熱ストレスによりグリア細胞においてHsp70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送される<ref><pubmed> 3947949 </pubmed></ref>。この反応を応用し、[[坐骨神経]]細胞の切断端にHsp70/Hsc70を細胞外から添加すると、神経細胞死が抑制される<ref><pubmed> 9222601 </pubmed></ref>。  

　マウスハンチントン病モデルでは、神経細胞に伸長[[ポリグルタミン]]鎖が蓄積する。Hsc70の伸長ポリグルタミン鎖への結合を促進すると、伸長ポリグルタミン鎖が[[wikipedia:ja:リソソーム|リソソーム]]に運ばれ、[[wikipedia:ja:オートファジー|オートファジー]]により分解される。これにより行動異常が改善され、寿命が延びる<ref><pubmed> 20190739 </pubmed></ref>。

　Hsp70は[[wikipedia:ja:抗原|抗原]]に結合して、[[wikipedia:ja:主要組織適合遺伝子複合体|MHCIおよびMHCII]]依存的に[[wikipedia:ja:抗原|抗原]]性を高める<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>。また[[多発性硬化症]]（multiple sclerosis; MS）の[[動物モデル]]である実験的[[自己免疫性脳脊髄炎]]（experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE）の発症および増悪にHsp70が関わる<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>。MS患者の[[脳脊髄液]]には、Hsp70に対する自己抗体が、運動神経疾患の患者と比較して高い頻度で観察される。そしてMS患者において、自己抗原である[[ミエリン塩基性タンパク質]]（myelin basic protein; MBP）や[[Myelin proteolipid protein]]（PLP）とHsp70との会合も観察されている。しかし一方でHsp70が[[wikipedia:ja:ナチュラルキラー細胞|ナチュラルキラー細胞]]に働きかけてEAEの増悪を抑制するとの報告もあるため[[中枢神経系]]の[[wikipedia:ja:自己免疫疾患|自己免疫疾患]]における役割が議論されている<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>。  

　熱ショックタンパク質の作動薬である[[wikipedia:en:Arimoclomol|Arimoclomol]]は、マウスALSモデルにおいてHsp70、Hsp90の発現を亢進させ、病気の進行を抑えることが分かっている<ref name="Arimo"><pubmed> 15034571 </pubmed></ref>。培養脊髄組織に熱ショックあるいは[[グルタミン酸]]処理によりストレスを与えた場合に、アストロサイトにおいてHsp70の発現が上昇する。しかし同様のストレスを与えても、運動神経におけるHsp70の発現は上昇しない。このようなストレス下で、Arimoclomolを加えると、神経細胞のHsp70の発現が上昇して神経保護作用を示す<ref name="Arimo"><pubmed> 15034571 </pubmed></ref>。製薬会社の[[wikipedia:en:CytRx|CytRx]]は、[[wikipedia:en:Clinical trial|臨床試験]]第2相を施行している<ref>[http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00706147 Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - Full Text View - ClinicalTrials.gov]</ref>。  

　[[wj:ニシキギ科|ニシキギ科]]の植物から抽出した[[w:Quinone methide|キノンメチド]][[wj:トリテルペン|トリテルペン]]である[[w:Celastrol|Celastrol]]はPD、ALSそして[[ハンチントン病]]などの動物モデルにおいて、Hsp70を誘導し、保護的に働く<ref>｜<pubmed> 16092942 </pubmed></ref>。