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高橋 正紀 | 高橋 正紀 | ||
{{box|text= | 英：myotonic dystrophy 独：Myotone Dystrophie 仏：dystrophie myotonique | ||
英略称：DM | |||
{{box|text= 筋強直性ジストロフィーは成人で最も頻度の高い遺伝性筋疾患である。筋強直と進行性の筋萎縮といった骨格筋症状のほかに、心臓伝導障害、耐糖能異常、白内障、中枢神経障害など様々な臓器の障害を呈する全身性疾患である。常染色体顕性（優性）遺伝形式をとり、原因遺伝子から1型(DM1)と2型(DM2)に分かれるが、ともに非翻訳領域における数塩基の繰り返し配列の異常伸長による。本邦で1型がほとんどであるが、表現促進現象とその極端なあらわれとしての先天型の出生という遺伝的特徴がある。近年、繰り返し配列の伸長したRNAが核内に蓄積し、RNA結合タンパクの異常をきたし、様々な選択的スプライシング異常を呈するというRNA病としての病態が他疾患に先駆けて明らかにされ、根本治療薬の開発が近年急速に進んでいる。}} | |||
== はじめに == | == はじめに == | ||
筋強直性ジストロフィーのことを、Peter Harperはthe most variable of all human disordersと述べている<ref name=Harper2001>'''Harper, P.S. (2001).'''<br>Myotonic Dystrophy. 3ed ed. London: W. B. Saunders.</ref>[1]。発症年齢は胎児期から老年まで、症状も全身さまざまと、非常に不思議な疾患である。 | |||
その複雑さ多様さのため、筋強直性ジストロフィーの疾患としての確立はやや遅れ、1909年にドイツのSteinert<ref name=Steinert1909>'''Steinert, H. (1909).'''<br>Über das klinische und anatomische Bild des Muskelschwunds der Myotoniker. Dtsch Z Nervenheilkd 37:58-104. [https://doi.org/10.1007/BF01671719 [PDF<nowiki>]</nowiki>]</ref>[2]および英国のBatten and Gibb <ref name=Batten1909>'''Batten, F.E & Gibb, H.P. (1909).'''<br>Myotonia atrophica. Brain 32:187-205. [https://doi.org/10.1093/brain/32.2.187 PDF]</ref>[3]が別々に、まとまった記述を行ったのが最初である。欧州（特に大陸諸国）では発見者の名前をとり、Steinert病と今でも呼ばれる。なお、日本では長らく、筋緊張性ジストロフィーと呼ばれていたが、用語使用の適正化の点から現在は筋強直性ジストロフィーが正式名称となっている。 | その複雑さ多様さのため、筋強直性ジストロフィーの疾患としての確立はやや遅れ、1909年にドイツのSteinert<ref name=Steinert1909>'''Steinert, H. (1909).'''<br>Über das klinische und anatomische Bild des Muskelschwunds der Myotoniker. Dtsch Z Nervenheilkd 37:58-104. [https://doi.org/10.1007/BF01671719 [PDF<nowiki>]</nowiki>]</ref>[2]および英国のBatten and Gibb <ref name=Batten1909>'''Batten, F.E & Gibb, H.P. (1909).'''<br>Myotonia atrophica. Brain 32:187-205. [https://doi.org/10.1093/brain/32.2.187 PDF]</ref>[3]が別々に、まとまった記述を行ったのが最初である。欧州（特に大陸諸国）では発見者の名前をとり、Steinert病と今でも呼ばれる。なお、日本では長らく、筋緊張性ジストロフィーと呼ばれていたが、用語使用の適正化の点から現在は筋強直性ジストロフィーが正式名称となっている。 | ||
1992年に、多くのリピート病とほぼ時を同じくして原因遺伝子''DMPK''が同定され、CTG繰り返し配列（リピート）の伸長によるリピート病であることが明らかにされた<ref name=Fu1992><pubmed>1546326</pubmed></ref><ref name=Mahadevan1992><pubmed>1546325</pubmed></ref><ref name=Brook1992><pubmed>1568252</pubmed></ref>[4][5][6]。さらにDM類似の症状を呈するが、''DMPK''遺伝子に異常が見られない症例が1994年にRickerらにより報告され、proximal myotonic myopathy (PROMM)と名付けられた<ref name=Ricker1994><pubmed>8058147</pubmed></ref>[15]。同様の症例が報告されいくつかの名称で呼ばれていたが、DM type2(DM2)とすることが合意され、現在は1型(DM1)と2型(DM2)に分類される<ref name=IDMC2000><pubmed>10746587</pubmed></ref>[16]。 | |||
リピート病のうち、ハンチントン病や多くの脊髄小脳変性症では伸長CAGは翻訳領域に存在することからポリグルタミン毒性が仮説提唱された。しかしながら、1型の原因遺伝子''DMPK''で観察される繰り返し配列は非翻訳領域に存在し、その産物であるタンパクの異常をきたさないことから、セントラルドグマで説明がつかず、病態がしばらく不明であった。2001年の2型の原因遺伝子同定や<ref name=Liquori2001><pubmed>11486088</pubmed></ref>[7]、Thorntonらによるモデルマウスの作出により<ref name=Mankodi2000><pubmed>10976074</pubmed></ref>[8]、伸長した繰り返し配列を含むRNAが病態の主因であるというRNA gain of function説が提唱され<ref name=Ranum2004><pubmed>15065017</pubmed></ref>[9]、その後に同定されたC9orf72 FTD/ALSをはじめとする非翻訳領域リピート病の病態解明の先鞭をつけた<ref name=Swinnen2020><pubmed>31721251</pubmed></ref>[10]。 | |||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
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|- | |- | ||
! 1992 | ! 1992 | ||
|| | || ''DMPK''遺伝子が同定され、原因としてCTGリピートの異常伸長が明らかにされる(<ref name=Fu1992><pubmed>1546326</pubmed></ref><ref name=Mahadevan1992><pubmed>1546325</pubmed></ref><ref name=Brook1992><pubmed>1568252</pubmed></ref>[6][5][4]) | ||
|- | |- | ||
! 2001 | ! 2001 | ||
|| | || 筋強直性ジストロフィー2型の原因が、''ZNF9''(''CNBP'')遺伝子のCCTGリピート異常伸長によることが明らかにされる(<ref name=Liquori2001><pubmed>11486088</pubmed></ref>[7]) | ||
|} | |} | ||
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! 先天型 | ! 先天型 | ||
|| ～生後4週 || | || ～生後4週 || >1000 || 筋緊張低下・呼吸不全・哺乳力低下・発達遅滞 | ||
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! 小児型 | ! 小児型 | ||
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=== 筋硬直性ジストロフィー2型の症状 === | === 筋硬直性ジストロフィー2型の症状 === | ||
2型は1型と類似しているが相違点もある（'''表4'''）。とくに、筋力低下・筋萎縮の分布は | 2型は1型と類似しているが相違点もある（'''表4'''）。とくに、筋力低下・筋萎縮の分布は 1型では遠位優位であるのに対し、2型では比較的近位優位である。また、先天型もないとされている。 | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
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|- | |- | ||
!rowspan=4| 遺伝的原因 | !rowspan=4| 遺伝的原因 | ||
| 原因遺伝子 || DMPK || CNBP (ZNF9) | | 原因遺伝子 || ''DMPK'' || ''CNBP'' (''ZNF9'') | ||
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| 繰り返し塩基 || CTG || CCTG | | 繰り返し塩基 || CTG || CCTG | ||
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== 遺伝 == | == 遺伝 == | ||
筋硬直性ジストロフィーは常染色体顕性（優性）遺伝を示す遺伝性疾患であり。原因遺伝子により1型と2型がある。ともに、非翻訳領域における繰り返し配列の異常伸長が原因である。（表4） | |||
=== | === 筋硬直性ジストロフィー1型の遺伝的原因 === | ||
1型の原因は19番目の染色体（19q13.2-q13. | 1型の原因は19番目の染色体（19q13.2-q13.3）にある''DMPK''遺伝子の非翻訳領域に存在するCTGという3塩基の繰り返し配列が異常伸長することによる<ref name=Fu1992><pubmed>1546326</pubmed></ref><ref name=Mahadevan1992><pubmed>1546325</pubmed></ref><ref name=Brook1992><pubmed>1568252</pubmed></ref>[4][5][6]。通常、このCTG繰り返しの回数は5～34回であるのに対して、患者では50～3000回前後に増加している。35～49回である場合は、「前変異」とされる。前変異を持つ人自身は発症しないが、子どもはより伸長した遺伝子を受け継ぎ発症する可能性がある。繰り返し配列の長さは重症度に相関し、長いほど重症で発症が早くなる傾向がある。 | ||
=== 1型における表現促進現象と先天型筋硬直性ジストロフィー === | === 1型における表現促進現象と先天型筋硬直性ジストロフィー === | ||
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特に、1型においては、1000回以上に著明に繰り返し配列が伸長した、先天型が出生することが特徴である。90％以上は母親が罹患者であり、機序は不明であるものの卵子形成過程における繰り返し配列不安定性が想定されている。 | 特に、1型においては、1000回以上に著明に繰り返し配列が伸長した、先天型が出生することが特徴である。90％以上は母親が罹患者であり、機序は不明であるものの卵子形成過程における繰り返し配列不安定性が想定されている。 | ||
=== | === 筋硬直性ジストロフィー2型の遺伝的原因 === | ||
2001年に2型の遺伝的原因が、''ZNF9''遺伝子のイントロン領域におけるCCTGの4塩基繰り返し配列の伸長であることが明らかにされた<ref name=Liquori2001><pubmed>11486088</pubmed></ref>[7]。通常、このCCTG繰り返しの回数は30以下であるが、患者では75から11000回に増加している。なお、2型では1型に見られる、表現促進現象や先天型の出生はないとされている。わが国では数家系しか同定されていない<ref name=Matsuura2012><pubmed>22258159</pubmed></ref><ref name=Nakayama2014><pubmed>24430576</pubmed></ref>[17,18]。 | |||
<ref name=Matsuura2012><pubmed>22258159</pubmed></ref><ref name=Nakayama2014><pubmed>24430576</pubmed></ref>[17,18]。 | |||
=== 遺伝カウンセリング === | === 遺伝カウンセリング === | ||
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多くの症状を示すことから、様々な医療現場で遭遇される。多くの医療関係者が疾患を知り、まずはDMを疑うことが患者の診断につながる。古典型では、特徴的な顔貌や筋強直現象などに気づけば比較的容易に臨床診断できるが、先天型・小児型では容易でないこともある。家族歴は、表現促進現象のため、はっきりしないことも多いが、白内障、耐糖能異常、突然死、流・死産などの聴取が重要である。 | 多くの症状を示すことから、様々な医療現場で遭遇される。多くの医療関係者が疾患を知り、まずはDMを疑うことが患者の診断につながる。古典型では、特徴的な顔貌や筋強直現象などに気づけば比較的容易に臨床診断できるが、先天型・小児型では容易でないこともある。家族歴は、表現促進現象のため、はっきりしないことも多いが、白内障、耐糖能異常、突然死、流・死産などの聴取が重要である。 | ||
筋硬直性ジストロフィー2型の診断はしばしば困難とされている。筋強直が強く痛みを呈し線維筋痛症や関節リウマチが疑われた例から、筋強直がほとんど目立たず肢帯型筋ジストロフィーと診断された例までさまざまである。厚生労働省の政策研究班が、2型も念頭に置いた[https://neurology-jp.org/guidelinem/pdf/syounin_15.pdf 筋ジストロフィー病型診断のフロー]を作成している。 | |||
診断目的に筋生検は通常施行されず、遺伝学的検査で診断確定される。[https://www.nanbyou.or.jp/entry/4523 診断基準]としては、厚生労働省の指定難病である筋ジストロフィーの一つに含まれ、その基準が一般に用いられている。 | 診断目的に筋生検は通常施行されず、遺伝学的検査で診断確定される。[https://www.nanbyou.or.jp/entry/4523 診断基準]としては、厚生労働省の指定難病である筋ジストロフィーの一つに含まれ、その基準が一般に用いられている。 | ||
== 疫学 == | == 疫学 == | ||
1型と2型を合わせた筋硬直性ジストロフィー全体の世界的な有病率は、各国のデータを集めた最近のメタ解析によれば、10万人当たり8～10人とされている<ref name=Deenen2015><pubmed>28198707</pubmed></ref><ref name=Mah2016><pubmed>26786644</pubmed></ref>[19][20]。疾患認識の向上、遺伝子診断の普及、平均寿命の延長などから、診断される症例が増加し、以前より有病率は上昇している。わが国のデータでは、秋田県での調査が最も新しく、10万人当たり9.7人と報告されている<ref name=小林道雄2019><pubmed>'''小林道雄, 畠山知之, 小原講二, 阿部エリカ, 和田千鶴, 石原傳幸, 豊島至 (2019).'''<br>秋田県における筋疾患の患者数調査～10年前と比較して～. 臨床神経学</pubmed></ref>[21]。 | |||
[21]。 | |||
1型は、欧米・日本であまり頻度に差はないとされているが、サハラ以南のアフリカ人には稀である。また、カナダのケベック州Saguenay-Lac-Saint-Jean地域やスペインのバスク地方などの集積地が知られている。 | 1型は、欧米・日本であまり頻度に差はないとされているが、サハラ以南のアフリカ人には稀である。また、カナダのケベック州Saguenay-Lac-Saint-Jean地域やスペインのバスク地方などの集積地が知られている。 | ||
2型については地域差が知られている。ドイツなどでは筋硬直性ジストロフィーの数十%がDM2である一方、同じ欧州でも英国ではかなり少ない。なお、わが国では極めて稀で数家系しか見出されていない<ref name=Matsuura2012><pubmed>22258159</pubmed></ref><ref name=Nakayama2014><pubmed>24430576</pubmed></ref>[17,18]。 | |||
[[ファイル:Takahashi myotonic distrophy Fig1.png|サムネイル|'''図1. 筋強直性ジストロフィーの分子病態''']] | |||
== 病態生理 == | == 病態生理 == | ||
=== RNA異常症(RNA gain of function)としての病態 === | === RNA異常症(RNA gain of function)としての病態 === | ||
筋硬直性ジストロフィーの伸長した繰り返し配列はいずれも非翻訳領域に存在するうえ、''DMPK''と''CNBP''ではタンパク質機能にも関連はないことから、いわゆるセントラルドグマで本症を説明することは困難であった。また、Thorntonらのグループによりヒトアクチン遺伝子の非翻訳領域にCTG繰り返し配列を挿入したトランスジェニックマウス(HSA-LR)が作出され、筋強直を示すことが明らかにされた<ref name=Mankodi2000><pubmed>10976074</pubmed></ref>[8]。これらのことから異常伸長したリピートをもつ遺伝子から転写された異常RNAが病態の主因であることが明らかになった。 | |||
転写された異常mRNAは、相補的なC-Gで結合しヘアピン構造をとり、核内に蓄積しRNA凝集体(ribonuclear foci)を形成する('''図1''')。核内に蓄積した異常mRNAが、CUGあるいはCCUGに結合能のあるMBNLやCELF(CUG-BP)といったRNA結合タンパク質の量的・質的変化を生じさせる<ref name=Miller2000><pubmed>10970838</pubmed></ref>[22]。その結果、RNA結合タンパク質の本来の機能のひとつである様々なpre-mRNAの選択的スプライシングに異常が生じ、全身の様々な臓器で多彩な症状を呈することがわかってきた<ref name=Kanadia2003><pubmed>14671308</pubmed></ref>[23]。 | |||
症状に関係が深いスプライシング異常としては、筋強直と骨格筋型塩化物イオンチャネル<ref name=Charlet2002><pubmed>12150906</pubmed></ref><ref name=Mankodi2002><pubmed>12150905</pubmed></ref>[24][25]、不整脈と心筋型ナトリウムチャネル<ref name=Freyermuth2016><pubmed>27063795</pubmed></ref>[26]、カリウムチャネル、耐糖能障害とインスリン受容体<ref name=Savkur2001><pubmed>11528389</pubmed></ref>[27]などがある。 | 症状に関係が深いスプライシング異常としては、筋強直と骨格筋型塩化物イオンチャネル<ref name=Charlet2002><pubmed>12150906</pubmed></ref><ref name=Mankodi2002><pubmed>12150905</pubmed></ref>[24][25]、不整脈と心筋型ナトリウムチャネル<ref name=Freyermuth2016><pubmed>27063795</pubmed></ref>[26]、カリウムチャネル、耐糖能障害とインスリン受容体<ref name=Savkur2001><pubmed>11528389</pubmed></ref>[27]などがある。 | ||
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=== 新たな病態機序 === | === 新たな病態機序 === | ||
リピート周辺では開始コドンから始まらないタンパク翻訳（RAN translation）が行われることがフロリダ大のRanumらにより報告された<ref name=Zu2011><pubmed>21173221</pubmed></ref>[38] | リピート周辺では開始コドンから始まらないタンパク翻訳（RAN translation）が行われることがフロリダ大のRanumらにより報告された<ref name=Zu2011><pubmed>21173221</pubmed></ref>[38]。なお、C9orf72-ALSではRAN translationの産物(RAN protein)が神経毒性を示す可能性が複数報告されているが、筋硬直性ジストロフィーにおける病態への関与の程度はまだまだ不明である<ref name=Cleary2014><pubmed>24852074</pubmed></ref>[39]。 | ||
また、逆方向の短いCAGリピートを含むRNAは、いわばRNAiのように働き順方向のCTGリピートを含むmRNAの量を抑制する可能性がある。先天型筋硬直性ジストロフィーでは伸長したCTGリピートの上流を中心とした異常なメチル化が生じていることから、順方向性の転写が増大し、逆方向の転写が低下し、リピートRNAの蓄積がさらに増大し、病態を増悪する方向に働くことが近年示された<ref name=Nakamori2017><pubmed>29091763</pubmed></ref>[40]。 | また、逆方向の短いCAGリピートを含むRNAは、いわばRNAiのように働き順方向のCTGリピートを含むmRNAの量を抑制する可能性がある。先天型筋硬直性ジストロフィーでは伸長したCTGリピートの上流を中心とした異常なメチル化が生じていることから、順方向性の転写が増大し、逆方向の転写が低下し、リピートRNAの蓄積がさらに増大し、病態を増悪する方向に働くことが近年示された<ref name=Nakamori2017><pubmed>29091763</pubmed></ref>[40]。 | ||
== 治療 == | == 治療 == | ||
根本治療はまだないが、病態の解明が進んだことから治験などが進みつつある。呼吸不全、誤嚥性肺炎、致死性不整脈が生命予後に関与する。突然死も多い。自覚症状に乏しいことが多いため、定期的な検査が重要である。 | |||
=== 対症療法 === | === 対症療法 === | ||
リハビリテーション（日常生活動作(ADL)維持、呼吸・嚥下リハなど）、呼吸不全に対して非侵襲的人工呼吸療法、心臓伝導障害に対して薬物治療やペースメーカー・ICDなどによるデバイス治療などが行われる。呼吸不全、誤嚥性肺炎、致死性不整脈が生命予後に関与する。突然死も多い。自覚症状に乏しいことが多いため、定期的な検査が重要である。 | |||
なお、近年ロボットスーツHAL®を用いた医療機関でのリハビリテーションが保険適応となった。 | |||
対症療法としての薬物として、筋強直症状に対しNaチャネルブロッカーであるメキシレチンなどが有効ではあるが<ref name=Logigian2010><pubmed>20439846</pubmed></ref><ref name=Heatwole2021><pubmed>33046619</pubmed></ref>[41][42]、本当に治療が必要か十分に検討し、催不整脈作用に留意した上で、ごく限られた症例に対してのみ行う。また保険適応でもない。また、日中の過眠に対して、モダフィニルなどの有効性が示されているが、わが国では保険適応外である上に、処方は一般薬剤より厳重にコントロールされている<ref name=Talbot2003><pubmed>12798791</pubmed></ref><ref name=MacDonald2002><pubmed>12499477</pubmed></ref><ref name=Wintzen2007><pubmed>17285226</pubmed></ref>[43–45]。 | |||
=== 病態修飾治療 === | === 病態修飾治療 === | ||
根本的な治療を目指した開発研究が近年加速している。 | 根本的な治療を目指した開発研究が近年加速している。 | ||
上述のRNA異常症という病態機序に基づいた核酸治療が、治験段階まで進んだ。DMPKのmRNAの低下を目指したもので、米国のIONIS社により2014年から第I/IIa相治験が行われたが、骨格筋への薬剤の移行が不十分なため、治験をさらに進めることが断念された。現在、複数の企業が、組織移行性を高めた核酸医薬の検討を進めている。また、低分子化合物による、MBNLの共凝集抑制をめざした薬剤の開発研究も進んでいる。 | |||
いっぽう、先天型・小児型筋硬直性ジストロフィーを対象とした、glycogen synthase kinase 3 (GSK3)阻害剤(tideglusib)の第3相治験を、英国のAMO pharmaが行っている。これはもともと認知症や注意欠如多動性障害治療薬として開発が進められていた薬剤であり、筋硬直性ジストロフィーの病態にGSK3が関与することが示されたことから本症に対しても治験が開始された。 | |||
== そのほか == | == そのほか == | ||
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=== サポートグループ・ガイドライン === | === サポートグループ・ガイドライン === | ||
サポートグループ・患者会としては日本筋ジストロフィー協会www.jmda.or.jpや[https://dm-family.net 筋強直性ジストロフィー患者会（DM-family）]がある。 | サポートグループ・患者会としては日本筋ジストロフィー協会www.jmda.or.jpや[https://dm-family.net 筋強直性ジストロフィー患者会（DM-family）]がある。 | ||
患者向け書籍がHarperにより出版され、邦訳もある<ref name=ピーター・ハーパー2015><pubmed>ピーター・ハーパー. 筋強直性ジストロフィー 患者と家族のためのガイドブック. 東京: 診断と治療社; 2015.</pubmed></ref>[49]。医療者向け診療ガイドラインも関連学会の協力のもと日本神経学会で作成されている<ref name=筋強直性ジストロフィー診療ガイドライン編集委員会2020>'''筋強直性ジストロフィー診療ガイドライン編集委員会 (2020).'''<br>筋強直性ジストロフィー診療ガイドライン2020. 東京: 南江堂</ref>[14]。 | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||