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その複雑さ多様さのため、筋強直性ジストロフィーの疾患としての確立はやや遅れ、1909年にドイツの[[w:Hans Gustav Wilhelm Steinert|Steinert]]<ref name=Steinert1909>'''Steinert, H. (1909).'''<br>Über das klinische und anatomische Bild des Muskelschwunds der Myotoniker. Dtsch Z Nervenheilkd 37:58-104. [https://bsd.neuroinf.jp/w/images/1/16/Steinert_Myopathologische_Beiträge_1909.pdf [PDF<nowiki>]</nowiki>]</ref>および英国の[[w:Frederick_Batten|Batten]]とGibb <ref name=Batten1909>'''Batten, F.E & Gibb, H.P. (1909).'''<br>Myotonia atrophica. Brain 32:187-205. [https://doi.org/10.1093/brain/32.2.187 [PDF<nowiki>]</nowiki>]</ref>が別々に、まとまった記述を行ったのが最初である。欧州（特に大陸諸国）では発見者の名前をとり、Steinert病と今でも呼ばれる。なお、日本では長らく、筋緊張性ジストロフィーと呼ばれていたが、用語使用の適正化の点から現在は筋強直性ジストロフィーが正式名称となっている。 | その複雑さ多様さのため、筋強直性ジストロフィーの疾患としての確立はやや遅れ、1909年にドイツの[[w:Hans Gustav Wilhelm Steinert|Steinert]]<ref name=Steinert1909>'''Steinert, H. (1909).'''<br>Über das klinische und anatomische Bild des Muskelschwunds der Myotoniker. Dtsch Z Nervenheilkd 37:58-104. [https://bsd.neuroinf.jp/w/images/1/16/Steinert_Myopathologische_Beiträge_1909.pdf [PDF<nowiki>]</nowiki>]</ref>および英国の[[w:Frederick_Batten|Batten]]とGibb <ref name=Batten1909>'''Batten, F.E & Gibb, H.P. (1909).'''<br>Myotonia atrophica. Brain 32:187-205. [https://doi.org/10.1093/brain/32.2.187 [PDF<nowiki>]</nowiki>]</ref>が別々に、まとまった記述を行ったのが最初である。欧州（特に大陸諸国）では発見者の名前をとり、Steinert病と今でも呼ばれる。なお、日本では長らく、筋緊張性ジストロフィーと呼ばれていたが、用語使用の適正化の点から現在は筋強直性ジストロフィーが正式名称となっている。 | ||
1992年に、多くの[[リピート病]] | 1992年に、多くの[[リピート病]]とほぼ時を同じくして[[筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ]] (''[[DMPK]]'')が原因遺伝子として同定され、CTG繰り返し配列（リピート）の伸長による[[リピート病]]であることが明らかにされた<ref name=Fu1992><pubmed>1546326</pubmed></ref><ref name=Mahadevan1992><pubmed>1546325</pubmed></ref><ref name=Brook1992><pubmed>1568252</pubmed></ref>。さらに筋強直性ジストロフィー類似の症状を呈するが、''DMPK''遺伝子に異常が見られない症例が1994年にRickerらにより報告され、[[proximal myotonic myopathy]] ([[PROMM]])と名付けられた<ref name=Ricker1994><pubmed>8058147</pubmed></ref>。同様の症例が報告されいくつかの名称で呼ばれていたが、[[筋強直性ジストロフィー2型]](DM2)とすることが合意され、現在は1型(DM1)と2型(DM2)に分類される<ref name=IDMC2000><pubmed>10746587</pubmed></ref>。 | ||
リピート病のうち、[[ハンチントン病]]や多くの[[脊髄小脳変性症]]では伸長CAGは[[翻訳領域]]に存在することから[[ポリグルタミン毒性]]が仮説提唱された。しかしながら、1型の原因遺伝子''DMPK''で観察される繰り返し配列は[[非翻訳領域]]に存在し、その産物であるタンパクの異常をきたさないことから、[[セントラルドグマ]]で説明がつかず、病態がしばらく不明であった。2001年の2型の原因遺伝子同定や<ref name=Liquori2001><pubmed>11486088</pubmed></ref> | リピート病のうち、[[ハンチントン病]]や多くの[[脊髄小脳変性症]]では伸長CAGは[[翻訳領域]]に存在することから[[ポリグルタミン毒性]]が仮説提唱された。しかしながら、1型の原因遺伝子''DMPK''で観察される繰り返し配列は[[非翻訳領域]]に存在し、その産物であるタンパクの異常をきたさないことから、[[セントラルドグマ]]で説明がつかず、病態がしばらく不明であった。2001年の2型の原因遺伝子同定や<ref name=Liquori2001><pubmed>11486088</pubmed></ref>、Thorntonらによる[[モデル動物#マウス|モデルマウス]]の作出により<ref name=Mankodi2000><pubmed>10976074</pubmed></ref>、伸長した繰り返し配列を含むRNAが病態の主因であるというRNA gain of function説が提唱され<ref name=Ranum2004><pubmed>15065017</pubmed></ref>、その後に同定された[[C9orf72]] [[前頭側頭型認知症]] ([[FTD]])/[[筋萎縮性側索硬化症]] ([[ALS]])をはじめとする[[非翻訳領域リピート病]]の病態解明の先鞭をつけた<ref name=Swinnen2020><pubmed>31721251</pubmed></ref>。 | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
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! 2001 | ! 2001 | ||
|| 筋強直性ジストロフィー2型の原因が、''ZNF9''(''CNBP'')遺伝子のCCTGリピート異常伸長によることが明らかにされる(<ref name=Liquori2001><pubmed>11486088</pubmed></ref>) | || 筋強直性ジストロフィー2型の原因が、''[[ZNF9]]''(''[[CNBP]]'')遺伝子のCCTGリピート異常伸長によることが明らかにされる(<ref name=Liquori2001><pubmed>11486088</pubmed></ref>) | ||
|} | |} | ||
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| 筋萎縮の分布 || 遠位優位 || 近位優位 | | 筋萎縮の分布 || 遠位優位 || 近位優位 | ||
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| | | 強い[[ミオトニー]] || なし || あり | ||
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| 先天型 || あり || なし | | 先天型 || あり || なし | ||
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== 疫学 == | == 疫学 == | ||
1型と2型を合わせた筋強直性ジストロフィー全体の世界的な有病率は、各国のデータを集めた最近の[[メタ解析]]によれば、10万人当たり8～10人とされている<ref name=Deenen2015><pubmed>28198707</pubmed></ref><ref name=Mah2016><pubmed>26786644</pubmed></ref>。疾患認識の向上、遺伝子診断の普及、平均寿命の延長などから、診断される症例が増加し、以前より有病率は上昇している。わが国のデータでは、秋田県での調査が最も新しく、10万人当たり9.7人と報告されている<ref name=小林道雄2019>'''小林道雄, 畠山知之, 小原講二, 阿部エリカ, 和田千鶴, 石原傳幸, 豊島至 (2019).'''<br>秋田県における筋疾患の患者数調査～10年前と比較して～. 臨床神経学</ref>。 | |||
1型は、欧米・日本であまり頻度に差はないとされているが、サハラ以南のアフリカ人には稀である。また、カナダのケベック州Saguenay-Lac-Saint-Jean地域やスペインのバスク地方などの集積地が知られている。 | 1型は、欧米・日本であまり頻度に差はないとされているが、サハラ以南のアフリカ人には稀である。また、カナダのケベック州Saguenay-Lac-Saint-Jean地域やスペインのバスク地方などの集積地が知られている。 | ||
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== 病態生理 == | == 病態生理 == | ||
=== RNA異常症(RNA gain of function)としての病態 === | === RNA異常症(RNA gain of function)としての病態 === | ||
筋強直性ジストロフィーの伸長した繰り返し配列はいずれも非翻訳領域に存在するうえ、''DMPK''と''CNBP'' | 筋強直性ジストロフィーの伸長した繰り返し配列はいずれも非翻訳領域に存在するうえ、''DMPK''と''CNBP''ではタンパク質機能にも関連はないことから、いわゆるセントラルドグマで本症を説明することは困難であった。また、Thorntonらのグループにより[[ヒト]][[アクチン]]遺伝子の非翻訳領域にCTG繰り返し配列を挿入した[[トランスジェニックマウス]](HSA-LR)が作出され、筋強直を示すことが明らかにされた<ref name=Mankodi2000><pubmed>10976074</pubmed></ref>。これらのことから異常伸長したリピートをもつ遺伝子から転写された異常RNAが病態の主因であることが明らかになった。 | ||
転写された異常mRNAは、相補的なC- | 転写された異常mRNAは、相補的なC-Gで結合しヘアピン構造をとり、核内に蓄積し[[RNA凝集体]](ribonuclear foci)を形成する('''図1''')。核内に蓄積した異常mRNAが、CUGあるいはCCUGに結合能のある[[muscleblind like splicing regulator]] ([[MBNL]])や[[CUGBP Elav-like family]] ([[CELF]]、別名[[CUG-triplet repeat binding protein]] ([[CUG-BP]]))といったRNA結合タンパク質の量的・質的変化を生じさせる<ref name=Miller2000><pubmed>10970838</pubmed></ref>。その結果、RNA結合タンパク質の本来の機能のひとつである様々なpre-mRNAの選択的スプライシングに異常が生じ、全身の様々な臓器で多彩な症状を呈することがわかってきた<ref name=Kanadia2003><pubmed>14671308</pubmed></ref>。 | ||
症状に関係が深いスプライシング異常としては、筋強直と骨格筋型[[塩化物イオンチャネル]]<ref name=Charlet2002><pubmed>12150906</pubmed></ref><ref name=Mankodi2002><pubmed>12150905</pubmed></ref>、不整脈と心筋型[[ナトリウムチャネル]]<ref name=Freyermuth2016><pubmed>27063795</pubmed></ref>、[[カリウムチャネル]]、耐糖能障害と[[インスリン受容体]]<ref name=Savkur2001><pubmed>11528389</pubmed></ref>などがある。 | |||
進行性の筋萎縮については、原因となりうる異常が多数ある。骨格筋型[[電位依存性カルシウムチャネル]] ([[CACNA1S]])<ref name=Tang2012><pubmed>22140091</pubmed></ref>、[[リアノジン受容体]] ([[RYR1]]) <ref name=Kimura2005><pubmed>15972723</pubmed></ref>、[[小胞体カルシウムポンプ]] ([[ATP2A1]], [[ATP2A2]]) <ref name=Kimura2005 />、[[ジストロフィン]] ([[DMD]]) <ref name=Nakamori2007><pubmed>17487865</pubmed></ref>、[[ジルトロブレビン]] ([[DTNA]]) <ref name=Nakamori2008><pubmed>18299519</pubmed></ref>、[[タイチン]] ([[TTN]])、[[トロポニンT]] ([[TNNT3]])<ref name=Philips1998><pubmed>9563950</pubmed></ref>、[[bridging integrator 1]] ([[BIN1]])<ref name=Fugier2011><pubmed>21623381</pubmed></ref>など数多く報告されている。うちCACNA1S、DMD<ref name=Rau2015><pubmed>26018658</pubmed></ref>、BIN1については、筋力低下・筋萎縮との関連性がある程度示されている。 | |||
中枢神経系においては、[[タウ]] ([[MAPT]])、[[アミロイド前駆体タンパク]] ([[APP]])、[[NMDA型グルタミン酸受容体]] ([[GRIN]])などが報告されている<ref name=Jiang2004><pubmed>15496431</pubmed></ref>。本症は神経病理学的には[[タウオパチー]]とされることから、タウ (MAPT)のスプライス異常は興味深いが、症状との関連はまだまだ不明である。なお、MBNLは1から3まであるが、骨格筋では[[MBNL1]]、中枢神経系では[[MBNL2]]が関与するスプライシング異常が本症で生じていると報告されている<ref name=Charizanis2012><pubmed>22884328</pubmed></ref><ref name=Lee2013><pubmed>24293317</pubmed></ref>。 | |||
=== 新たな病態機序 === | === 新たな病態機序 === | ||
リピート周辺では開始コドンから始まらないタンパク翻訳（[[RAN translation]]）が行われることがフロリダ大のRanumらにより報告された<ref name=Zu2011><pubmed>21173221</pubmed></ref>。なお、C9orf72-ALSではRAN translationの産物(RAN protein)が[[神経毒性]]を示す可能性が複数報告されているが、筋強直性ジストロフィーにおける病態への関与の程度はまだまだ不明である<ref name=Cleary2014><pubmed>24852074</pubmed></ref>。 | |||
また、逆方向の短いCAGリピートを含むRNAは、いわば[[RNAi]]のように働き順方向のCTGリピートを含むmRNAの量を抑制する可能性がある。先天型筋強直性ジストロフィーでは伸長したCTGリピートの上流を中心とした異常な[[メチル化]]が生じていることから、順方向性の転写が増大し、逆方向の転写が低下し、リピートRNAの蓄積がさらに増大し、病態を増悪する方向に働くことが近年示された<ref name=Nakamori2017><pubmed>29091763</pubmed></ref>。 | |||
== 治療 == | == 治療 == | ||
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=== 対症療法 === | === 対症療法 === | ||
リハビリテーション（日常生活動作(ADL) | リハビリテーション（日常生活動作(ADL)維持、呼吸・嚥下リハなど）、呼吸不全に対して[[非侵襲的人工呼吸療法]]、心臓伝導障害に対して薬物治療や[[ペースメーカー]]・[[植込み型除細動器]]などによるデバイス治療などが行われる。 | ||
なお、近年[https://www.cyberdyne.jp/products/HAL/ ロボットスーツHAL]®を用いた医療機関でのリハビリテーションが保険適応となった。 | |||
対症療法としての薬物として、筋強直症状に対しNaチャネルブロッカーである[[メキシレチン]]などが有効ではあるが<ref name=Logigian2010><pubmed>20439846</pubmed></ref><ref name=Heatwole2021><pubmed>33046619</pubmed></ref>、本当に治療が必要か十分に検討し、催不整脈作用に留意した上で、ごく限られた症例に対してのみ行う。また保険適応でもない。また、日中の過眠に対して、[[モダフィニル]]などの有効性が示されているが、わが国では保険適応外である上に、処方は一般薬剤より厳重にコントロールされている<ref name=Talbot2003><pubmed>12798791</pubmed></ref><ref name=MacDonald2002><pubmed>12499477</pubmed></ref><ref name=Wintzen2007><pubmed>17285226</pubmed></ref>。 | |||
=== 病態修飾治療 === | === 病態修飾治療 === | ||
根本的な治療を目指した開発研究が近年加速している。 | 根本的な治療を目指した開発研究が近年加速している。 | ||
上述のRNA異常症という病態機序に基づいた[[核酸治療]]が、治験段階まで進んだ。DMPKのmRNAの低下を目指したもので、米国のIONIS社により2014年から第I/IIa相治験が行われたが、骨格筋への薬剤の移行が不十分なため、治験をさらに進めることが断念された。現在、複数の企業が、組織移行性を高めた核酸医薬の検討を進めている。また、低分子化合物による、MBNLの共凝集抑制をめざした薬剤の開発研究も進んでいる。 | |||
いっぽう、先天型・小児型筋強直性ジストロフィーを対象とした、[[GSK3|glycogen synthase kinase 3β]] (GSK3β)阻害剤([[tideglusib]])の第3相治験を、英国のAMO pharmaが行っている。これはもともと認知症や注意欠如/多動性障害治療薬として開発が進められていた薬剤であり、筋強直性ジストロフィーの病態にGSK3βが関与することが示されたことから本症に対しても治験が開始された。 | |||
== そのほか == | == そのほか == | ||
=== 遺伝カウンセリング === | === 遺伝カウンセリング === | ||
顕性（優性）遺伝性疾患であり、親・子が患者である確率は1/ | 顕性（優性）遺伝性疾患であり、親・子が患者である確率は1/2である。1名の患者が遺伝学的検査で同定されると、血縁者に与える影響は大きく、その範囲も広い。[[出生前診断]]・[[発症前診断]]はもちろんのこと、罹患者の遺伝学的検査にあたってもその施行前、施行後に遺伝カウンセリングを十分行うことが望まれる。 | ||
=== 妊娠・出産 === | === 妊娠・出産 === | ||
自然流産、分娩遷延、胎盤遺残、分娩後出血などの合併症を起こしやすい。リスクを理解し、十分な準備と体制を整えて臨むことが大切である。 | 自然流産、分娩遷延、胎盤遺残、分娩後出血などの合併症を起こしやすい。リスクを理解し、十分な準備と体制を整えて臨むことが大切である。 | ||
また、胎児が先天型である場合には、羊水過多や切迫早産などを認めることがある。出生時より全身性の筋緊張低下（[[フロッピーインファント]]）、呼吸障害、哺乳障害などの症状が見られ、人工呼吸や経管栄養が必要となることがある。新生児期を乗り越えた後は遅れながらも運動発達し、多くの例で歩行獲得に至る。 | |||
=== 患者登録 === | === 患者登録 === | ||