「銅・亜鉛-スーパーオキシドディスムターゼ」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2021年1月14日　原稿完成日：2021年3月11日<br>

{{box|text=　スーパーオキシドディスムターゼは、スーパーオキシドアニオンラジカルを酸素と過酸化水素に変換する抗酸化酵素であり、生体を酸化ストレスから守る役目を果たしている。その一つである、銅・亜鉛-スーパーオキシドディスムターゼ (SOD1)をコードする遺伝子の変異は筋萎縮性側索硬化症 (ALS) を来たし、家族性ALSの20%に存在する。変異SOD1を高発現させたマウスはALS症状を示すが、SOD1を欠損させたマウスはALSとは異なる表現型を示すことから、酵素活性ではなく、SOD1タンパク質自体のミスフォールディングや凝集化がALS発症に関与する可能性が考えられている。}}

　銅と亜鉛を含有するSOD（SOD1）は1969年にMcCordとFridovichによって同定された<ref name=Li1995><pubmed>7493016</pubmed></ref>。1930年代に[[wj:ウシ|ウシ]]の[[肝臓]]や[[ヒト]][[血液]]等から精製されていた薄青色の機能不明な[[wj:銅|銅]]タンパク質が見出されていたが、これらの銅タンパク質と[[SOD1]]が同一のタンパク質であることが触媒機構とともに証明された<ref name=Li1995><pubmed>7493016</pubmed></ref>。SOD1はサブユニットあたり1分子ずつの[[wj:銅|Cu]]と[[wj:亜鉛|Zn]]を持つ二量体（32 kDa）('''図1A''')で、あらゆる細胞に存在するが、特に肝臓と[[赤血球]]に多く発現している。

　1970年に[[wj:マンガン|マンガン]]を含む[[Mn-SOD]]（[[SOD2]]）が[[wj:大腸菌|大腸菌]]で発見され<ref name=McCord1969><pubmed>5389100</pubmed></ref>、[[ニワトリ]]肝臓からも精製された<ref name=Keele1970><pubmed>4921969</pubmed></ref>。SOD2は[[wj:マンガン|Mn]]を活性部位に持つ四量体（88 kDa）で、あらゆる細胞の[[ミトコンドリア]]マトリックスに存在している。1973年には[[wj:鉄|鉄]]を含有する[[Fe-SOD]]が大腸菌中で発見された<ref name=Weisiger1973><pubmed>4702877</pubmed></ref>。Fe-SODは最も古い形のSODと考えられている。

　1982年になって、ヒトの血清から、SOD1と同じく銅と亜鉛を含み、[[wj:シアン|シアン]]に阻害されるがSOD1抗体には反応しない第4のSOD（[[細胞外SOD]], [[extracellular-SOD]], [[SOD3]]）が発見された<ref name=Yost1973><pubmed>4352182</pubmed></ref><ref name=Marklund1982><pubmed>7172448</pubmed></ref>]。SOD3はサブユニットあたり1分子ずつのCuとZnを持つ四量体（135 kDa）で、SOD1と60％の相同性を持ち、ヘパリン結合性の糖タンパク質である。立体構造もSOD1ダイマーを2つ重ね合わせた構造を有するが、[[血管内皮]]細胞や[[気管上皮]]細胞で多く発現し、細胞外に分泌されている。

　なお、SOD1は大腸菌のような[[原核生物]]や[[酵母]]、[[カビ]]にも存在している。[[嫌気性細菌]]にもSODがあり、酸素が地球上に発生する前（30億年前）から生物はSODを獲得していたことがわかっている。[[嫌気性]]の[[メタン菌]]や[[硫酸還元菌]]はFe-SODをもっており、[[好気性]]の[[非硫黄細菌]]はMn-SODをもっている。Mn-SODとFe-SODはほぼ同一の活性中心と50％近い配列相同性を有しており、よく似た性質をもつ<ref name=Vance1998><pubmed>9548935</pubmed></ref>。微生物の中には[[wj:ニッケル|ニッケル]]を含有する[[Ni-SOD]]をもつものもある<ref name=Youn1996><pubmed>8900409</pubmed></ref>。

　ヒトではCu,Zn-SOD（SOD1）、Mn-SOD（SOD2）、 EC-SOD（SOD3）の3種類のSODアイソザイムが存在し、それぞれ、主に[[細胞質]]、ミトコンドリア、細胞外に局在して抗酸化作用を発揮している('''表''')。SOD2の欠損マウスだけが出生直後に致死となることから、SODアイソザイムの中で最も重要であるといえる<ref name=Marklund1982b><pubmed>6961438</pubmed></ref>。

[[ファイル:Fujiwara SOD Fig1.png|サムネイル|350px|'''図1. SODの立体構造'''<br>'''A.''' Cys111に2-メルカプトエタノール修飾させた野生型SOD1の立体構造（{{PDB|3T5W}}を改変） 2-メルカプトエタノールの有無に関わらず、野生型SOD1結晶構造のCys111付近は非対称で向き合う構造が多く、ALS変異型SOD1では対称になっている場合が多い<ref name=Ihara2012><pubmed>22804629</pubmed></ref>。<br>'''B.''' SOD1のβストランドとループ構造の模式図 同じ色のβストランドが水素結合により、逆平行βシートを形成する。SOD1のアミノ酸配列から見たβストランドはa, b, c, d. e. f. g. hの順に並んでいる。SOD1ではグリークキー (Greek key) 構造 が２つ存在する。この構造は、隣接する４本の逆平行βストランドとそれらを連結するループで構成され、このうちの3本はヘアピン構造で結合している。1番目のβストランドに隣接する4番目のβストランドは、グリークキーループ (SOD1ではループIIIとループVI) によって3番目のストランドと結合している。]]

　SOD1は分子量も小さく安定であることから非常に多くの立体構造が決定されており、[https://pdbj.org/ Protein Databank]に登録されている('''図1A''')。SOD1サブユニットは8本のβストランドが逆平行βシートを形成しており、[[グリークキー構造]]を2つ有したβバレル構造である('''図1B''')。グリークキー構造は隣接する4本の逆平行βストランドとそれらを連結するループで構成され、このうちの3本はヘアピン構造で結合している。1番目のβストランドに隣接する4番目のβストランドは、グリークキーループによって3番目のストランドと結合している。SOD1では、ループIIIとループVIがグリークキーループと呼ばれる。グリークキー構造は[[wj:ギリシャ美術|ギリシャ美術]]で見られる[[wj:ギリシア雷文|雷門模様]]に似ていることから命名された。

　なお、[[ショウジョウバエ]]やニワトリのSOD1はフリーのシステイン残基を余分に持つ。大きな脳をもつ高等動物や酸素を大量に消費する飛行を行う昆虫と鳥類は多くの酸化ストレスに曝されることから、フリーのシステイン残基のチオール基（SH）による抗酸化作用が必要になってきたと考えられる。しかし、フリーのシステイン残基は反応性が高く酸化されやすいため、SOD1タンパク質自体にとっては有利なことではない。特にグリークキーループVIに存在するCys111は非常に酸化されやすく、[[スルフォン酸]]への不可逆的酸化<ref name=Fujiwara2007><pubmed>17913710</pubmed></ref>や分子間ジスルフィド結合<ref name=Furukawa2006><pubmed>16636274</pubmed></ref>が起こり、ミスフォールディングや凝集に進む。このCys111を[[2-メルカプトエタノール]]（2-ME）（'''図1A'''）<ref name=Ihara2012><pubmed>22804629</pubmed></ref>やシステイン<ref name=Auclair2013><pubmed>23927036</pubmed></ref>などでブロックすると酸化による分解や凝集を防ぐことができる。

　SOD1はミトコンドリアから漏出するスーパーオキシドの消去以外に、ミトコンドリアの酸素呼吸そのものを低下させる役割を持つことが明らかになってきた<ref name=Sehati2011><pubmed>21397007</pubmed></ref><ref name=Reddi2013><pubmed>23332757</pubmed></ref>。Lys122残基（'''図4''', ALS変異未定）の[[アセチル化]]がSOD1の酵素活性には影響せずにSOD1がもつミトコンドリア呼吸抑制能を低下させることも報告されている<ref name=Banks2017><pubmed>28739857</pubmed></ref>。多くの代謝酵素や[[転写因子]]のリシン残基のアセチル化や[[スクシニル化]]がミトコンドリア呼吸をはじめとする細胞内代謝を制御することがわかってきており<ref name=Zhao2010><pubmed>20167786</pubmed></ref>、SOD1のアセチル化もその一つだと考えられている。

　SOD1が酸化ストレス刺激で核内に入り、[[DNA]]に結合し、DNA修復遺伝子、ALSに関係する遺伝子、[[がん遺伝子]]やCu/Fe恒常遺伝子などの発現を制御する機能が報告されている<ref name=Tsang2014><pubmed>24647101</pubmed></ref><ref name=Li2019><pubmed>31162603</pubmed></ref>。

　細胞質に存在するSOD1が[[小胞体]]（ER）-[[ゴルジ体]]経路で細胞外に輸送され<ref name=Urushitani2008><pubmed>18337461</pubmed></ref>、特に変異SOD1は[[クロモグラニンB]]と結合して分泌され細胞毒性に関与していることが報告された<ref name=Urushitani2006><pubmed>16369483</pubmed></ref>。さらに、細胞外のカリウムイオンによって誘導された[[脱分極]]によってSOD1が細胞外に分泌されること<ref name=Cruz-Garcia2017><pubmed>28794127</pubmed></ref>や神経細胞においてSOD1が[[ムスカリン性アセチルコリン受容体]]を介して[[ERK1]]/[[ERK2|2]]と[[AKT]]を活性化すること<ref name=Damiano2013><pubmed>23147108</pubmed></ref>が報告されている。

　1993年に[[家族性ALS]]の原因遺伝子として最初に同定されたのがSOD1である<ref name=Deng1993><pubmed>8351519</pubmed></ref><ref name=Rosen1993><pubmed>8446170</pubmed></ref>。当初はSOD1活性の低下がALSの原因になると考えられたが、SOD1[[ノックアウトマウス]]はALS症状を示さず<ref name=Reaume1996><pubmed>8673102</pubmed></ref>、変異SOD1の高発現マウスがALS症状を示したことで、その考えは否定された。全ALS患者の2％程度がSOD1遺伝子の変異によるものと推定されている。

　SOD1が酵素タンパク質として機能を発揮するには、金属（CuとZn）の配位、Cys57とCys146のジスルフィド結合、そしてサブユニット同士のダイマー化という[[翻訳後修飾]]過程が必要である。この翻訳後修飾を失わせるような処理、つまり、金属を除いてジスルフィド結合を還元すると、野生型SOD1であってもモノマーになり凝集化や[[アミロイド]]化が起こり<ref name=Furukawa2008><pubmed>18552350</pubmed></ref>、高濃度のSOD1アミロイドは[[ヒドロゲル]]を形成する<ref name=Fujiwara2018><pubmed>30289953</pubmed></ref>。

　ALS変異SOD1は野生型SOD1よりも金属がはずれやすくジスルフィド結合も還元されやすいため<ref name=Tiwari2003><pubmed>12458194</pubmed></ref>、熱安定性が低く[[プロテアーゼ]]の攻撃を受けやすい<ref name=Rodriguez2002><pubmed>11854285</pubmed></ref>。そのため、ALS変異SOD1はモノマーになりやすく[[凝集体]]やアミロイドになりやすい性質を有している<ref name=Khare2004><pubmed>15475574</pubmed></ref><ref name=Rakhit2007><pubmed>17486090</pubmed></ref><ref name=Chattopadhyay2008><pubmed>19022905</pubmed></ref>。一方、SOD1は酸化処理によってもアミロイド形成や凝集が起こる<ref name=Rakhit2002><pubmed>12356748</pubmed></ref>。

　[[酸化ストレス]]と[[神経変性疾患]]との関係は[[アルツハイマー病]]や[[パーキンソン病]]でも示唆されているが、SOD1自体の酸化修飾もALS病態に関与している可能性がある<ref name=Fujiwara2007><pubmed>17913710</pubmed></ref><ref name=Bosco2010><pubmed>20953194</pubmed></ref>。ALSにおける酸化ストレス軽減のために、[[ラジカル消去剤]]である[[エダラボン]]（[[ラジカット]]）が2番目のALS治療薬として認可された。また、SOD1の凝集が運動神経細胞死に関わっているかは議論の余地がある。最近は凝集体よりもミスフォールディングした可溶性SOD1の方に細胞毒性があると報告されている<ref name=Proctor2016><pubmed>26719414</pubmed></ref><ref name=Tokuda2019><pubmed>31744522</pubmed></ref>。

　家族性ALSで見つかったSOD1の変異遺伝子を高発現させたマウス（変異SOD1トランスジェニックマウス、変異SOD1 tgマウス）がALSと同様の症状を示した<ref name=Gurney1994><pubmed>8209258</pubmed></ref>ことから、多くの変異SOD1を高発現させたマウスやラットがALSモデル動物として作製された。

　ALSの進行や病態の解析、発症機構の解明、治療方法の開発などに利用され、ALSの研究は大きく飛躍した。長年唯一のALS治療薬として使用されてきた[[リルゾール]]は、神経毒性を示す興奮性神経伝達物質の[[グルタミン酸]]の遊離阻害作用をもつ。実際、変異SOD1 tgマウスを用いた研究では、グルタミン酸を再取込みする[[グルタミン酸トランスポーター1]] ([[GLT1]]) の発現量が低下し、ALS発症前からグルタミン酸量が多くなっていること<ref name=Howland2002><pubmed>11818550</pubmed></ref>や[[イオノマイシン]]処理などの刺激で放出されるグルタミン酸量が野生型SOD1 tgマウスよりも多いこと<ref name=Milanese2011><pubmed>21175617</pubmed></ref>が報告されている。しかし、GLT1を過剰発現させてもG93A tgマウスの生存期間に変化は見られなかった<ref name=Li2015><pubmed>25818008</pubmed></ref>。

　ALSモデル動物の研究により、変異の種類によってALSの発症時期や罹病期間が異なることや、変異SOD1の発現量が多いほどALSの発症が早くなり罹病期間が短くなる（生存期間が短い）ことがわかってきた。またALS患者同様、病変部位である[[脊髄前角細胞]]にはSOD1免疫陽性の封入体や[[レビー小体様硝子様封入体]]（[[Lewy body-like hyaline inclusions]]）が見つかっている。興味深いことにA4V発現マウス(A4V tgマウス)はALS症状を示さなかったが、野生型SOD1を共発現させるとALS症状が現れた。G93A tgマウスやL126Z tg マウスにおいても野生型SOD1の共発現によって発症が早まり、生存期間も短くなった<ref name=Deng2006><pubmed>16636275</pubmed></ref>。さらに野生型SOD1のみを高発現させたマウスでもALS様の症状が見られたことから<ref name=Jaarsma2000><pubmed>11114261</pubmed></ref>、孤発性ALSにおいても野生型SOD1の関与が示唆されている。実際、変異SOD1のみならず野生型SOD1高発現マウスから樹立させた[[iPS細胞]]由来の[[運動神経細胞]]においてもミスフォールドしたSOD1タンパク質の蓄積が観察されている<ref name=Komatsu2018><pubmed>29140847</pubmed></ref>。従って、変異の有無に関わらずSOD1タンパク質自体のミスフォールディングや凝集化がALS発症に関与する可能性が考えられている。

　真核生物ではSOD1に銅イオンを渡す[[銅シャペロンタンパク質]]（Copper chaperon for SOD1, CCS）が働いており、CCSを欠損した酵母は致死となる<ref name=Culotta1997><pubmed>9295278</pubmed></ref>。しかし、CCSをノックアウトさせたマウスとALSモデルマウスであるG37R、G93A、G85R tgマウスをそれぞれ掛け合わせても発症時期や罹病期間に変化は見られず、CCSによる銅配位とALSには関係がないと思われた<ref name=Subramaniam2002><pubmed>11889469</pubmed></ref>。一方、CCSの高発現はALS病態を増悪させてしまうこともある。

　ヒトCCSとG93AまたはG37Rとのダブルトランスジェニックマウスでは早期からミトコンドリアの空胞化が見られ、生存期間が元のG93AやG37Rトランスジェニックマウスの生存期間より著しく短縮した。一方、銅イオンを配位できない変異SOD1とのダブルトランスジェニックマウスでは変化は見られなかった <ref name=Son2007><pubmed>17389365</pubmed></ref><ref name=Son2009><pubmed>19320055</pubmed></ref>。つまり、銅イオンが少ない条件でCCSと銅配位できる変異SOD1を高発現させると変異SOD1に銅が輸送されてしまい、他の銅要求性タンパク質（ミトコンドリアの[[シトクロムCオキシダーゼ]]など）が銅不足になったことがALS増悪の原因だと考えられている。なお、CCSの一次構造は中央部分がSOD1と相同性が高く（47％）、N末とC末の両側に拡張した領域を持つ。結晶構造解析によると、相同性の高いCCSの中央部分のダイマー構造はSOD1ダイマーと非常によく似ていた<ref name=Lamb1999><pubmed>10426947</pubmed></ref>。ALS患者の脊髄でSOD1-CCSヘテロダイマー中間体も検出されている<ref name=Antinone2017><pubmed>28120938</pubmed></ref>。

　異常タンパク質の分解に関わる[[ユビキチン]]-[[プロテアソーム]]系や[[オートファジー]]・[[リソソーム]]系の機能低下は、ミスフォールドタンパク質を分解できず凝集化を促進するため神経変性疾患の原因と考えられている<ref name=Bence2001><pubmed>11375494</pubmed></ref><ref name=Cuervo2004><pubmed>15102438</pubmed></ref>。ユビキチン免疫陽性の封入体はALSをはじめ神経変性疾患患者の病変部位でよく観察される。細胞の実験においてもプロテアソーム阻害剤は変異SOD1の分解を阻害し、[[ポリユビキチン]]化SOD1の蓄積を誘導する<ref name=Urushitani2002><pubmed>12437574</pubmed></ref>。

　また神経細胞特異的にオートファジー経路をノックアウトしたマウス(Atg5KO)は運動機能の低下を示し、脳にもユビキチン免疫陽性の封入体が多く見つかっている<ref name=Hara2006><pubmed>16625204</pubmed></ref>。しかし、オートファジー経路をノックアウトしたマウスとG93A tgマウスを掛け合わせたところ、発症は早くなったが生存期間は逆に延長した<ref name=Rudnick2017><pubmed>28904095</pubmed></ref>。

　さらに、運動ニューロン特異的にプロテアソーム系を障害させたマウスはALSに似た運動ニューロン死を誘導したが、オートファジー系を障害させたマウスでは運動機能に異常が認められなかった。つまり、運動ニューロン障害においてはオートファジー・リソソーム系よりもユビキチン・プロテアソーム系が主因となっている可能性がある<ref name=Tashiro2012><pubmed>23095749</pubmed></ref>。

　ALSでミトコンドリア機能障害が起こることは研究早期から提唱されてきた。変異SOD1 tgマウスの運動ニューロンでミトコンドリア内のCa²⁺緩衝作用と呼吸能障害が見出されている<ref name=Mattiazzi2002><pubmed>12050154</pubmed></ref><ref name=Damiano2006><pubmed>16478527</pubmed></ref>。ミトコンドリアが傷害されるとシトクロムCが放出されアポトーシスが誘導されるが、アポトーシス経路を遮断するとALSモデルマウスの生存期間が延長したとの報告もある<ref name=Reyes2010><pubmed>20890041</pubmed></ref>。

　変異SOD1 tgマウスの筋肉細胞で見られるミトコンドリアの[[uncoupling protein 3]] ([[UCP3]]) の上昇は、ALSにおけるエネルギー代謝の亢進による脂肪量の減少に関与している<ref name=Dupuis2003><pubmed>14500553</pubmed></ref>。一方、神経保護に働く[[UCP2]]を高発現させたG93A tgマウスは逆にALSの進行が早まった<ref name=Peixoto2013><pubmed>24141050</pubmed></ref>。

　神経変性疾患の原因の一つとして[[小胞体ストレス]]が考えられている。ALSにおいても、ミスフォールディングした変異SOD1が運動ニューロン内の[[小胞体]]に蓄積して小胞体ストレスを誘導することで脆弱な運動ニューロンが細胞死に至ると考えられている<ref name=Nishitoh2008><pubmed>18519638</pubmed></ref><ref name=Atkin2008><pubmed>18440237</pubmed></ref><ref name=Saxena2009><pubmed>19330001</pubmed></ref>。さらに、ALS患者や変異SOD1 tgマウスにおいて、ゴルジ体の断片化<ref name=Mourelatos1996><pubmed>8643599</pubmed></ref><ref name=Bellouze2016><pubmed>27277231</pubmed></ref>や[[核膜]]形態異常<ref name=Kinoshita2009><pubmed>19816199</pubmed></ref>、[[核輸送]]障害<ref name=Zhong2017><pubmed>28463106</pubmed></ref>なども観察されており、ミトコンドリア以外のオルガネラ異常の関与が注目されている。

　変異SOD1 tgマウスにおいて、ミクログリアや[[アストロサイト]]での変異SOD1の発現量が多いほどALSの進行速度が速くなり、逆にミクログリアやアストロサイトでの変異SOD1を除去するとALSの進行速度が遅くなることが証明された。つまり、変異SOD1を発現している運動神経細胞が自律的に[[細胞死]]をきたすわけではない『非細胞自律性神経細胞死』の概念が提唱されている<ref name=Boillee2006><pubmed>16741123</pubmed></ref><ref name=Yamanaka2008><pubmed>18246065</pubmed></ref>。

　また細胞外に放出されたミスフォールドSOD1が隣接する細胞に取り込まれ、その細胞内のSOD1をミスフォールディングさせる[[プリオン]]伝播作用を示すことが提唱された<ref name=Munch2011><pubmed>21321227</pubmed></ref><ref name=Grad2014><pubmed>25551548</pubmed></ref>。さらに、ALS患者脳脊髄液中に存在する可溶性ミスフォールド野生型SOD1が運動ニューロン様細胞に対して細胞毒性を示す<ref name=Tokuda2019><pubmed>31744522</pubmed></ref>。そこで、細胞外（[[脳脊髄液]]）のミスフォールドSOD1をターゲットにした新たなALS治療法が開発されるようになってきた。マウスを用いた実験段階であるが、ミスフォールドSOD1に特異的な抗体を髄腔内投与する療法やSOD1を投与して生体内で抗体を作らせる[[ワクチン療法]]の効果が報告されている<ref name=Urushitani2007><pubmed>17277077</pubmed></ref><ref name=Takeuchi2010><pubmed>20838241</pubmed></ref>。

　SOD1の翻訳を阻害する[[核酸医薬]]の開発競争も始まっている<ref name=Ralph2005><pubmed>15768029</pubmed></ref><ref name=Stoica2016><pubmed>26891182</pubmed></ref><ref name=Mueller2020><pubmed>32640133</pubmed></ref>。既にSOD1変異を持つ患者に対して、SOD1 mRNAを分解する[[アンチセンス薬]][[tofersen]]の髄腔内投与の効果・安全性を検討する第1/第2相試験が行われており、第3相試験への期待が高まっている<ref name=Miller2020><pubmed>32640130</pubmed></ref>。

　その2歳と6歳の患者は進行性の運動失調を伴う[[精神運動遅滞]]、[[過剰驚愕症]]（[[びっくり病]]）、[[痙性麻痺]]、[[耳介]]低位などの症状がみられており、SOD1の機能喪失とALS病態の関わりを再考する症例となっている<ref name=Park2019><pubmed>31332433</pubmed></ref><ref name=Andersen2019><pubmed>31314961</pubmed></ref>。これらの症例の家族にALS症状は見られていないものの、SOD1の機能喪失によるのかC末端が欠失したSOD1タンパク質の影響なのかも議論の余地がある。

　SOD1ノックアウトマウスはALS症状を示さず一見正常に生育するものの雌の不妊が見つかり<ref name=Reaume1996><pubmed>8673102</pubmed></ref>、その後多くの異常が報告されるようになった。SOD1は赤血球に多く発現しているため、その欠損は[[溶血性貧血]]を引き起こし<ref name=Iuchi2007><pubmed>17059387</pubmed></ref>、腎臓や肝臓に鉄が蓄積すると考えられる<ref name=Yoshihara2012><pubmed>22435664</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2009><pubmed> 19482077 </pubmed></ref><ref><pubmed>19296829 </pubmed></ref>。また、普通食でも脂肪肝から肝硬変になり<ref name=Uchiyama2006><pubmed>16921198</pubmed></ref><ref name=Sakiyama2016><pubmed>26981929</pubmed></ref>、高齢になると肝腫瘍が発生する<ref name=Elchuri2005><pubmed>15531919</pubmed></ref>。さらに、[[難聴]]<ref name=McFadden1999><pubmed>10466888</pubmed></ref>、骨減少症<ref name=Nojiri2011><pubmed>22025246</pubmed></ref>、[[骨格筋]]の萎縮<ref name=Muller2006><pubmed>16716900</pubmed></ref>、[[皮膚萎縮症]]<ref name=Murakami2009><pubmed>19289104</pubmed></ref>、[[加齢黄斑変性]]<ref name=Imamura2006><pubmed>16844785</pubmed></ref>などの老化症状が見られている。[[アルツハイマー病]]モデルマウスと掛け合わせると認知機能がさらに低下することも報告されている<ref name=Murakami2011><pubmed>22072713</pubmed></ref>]。またSOD1ノックアウトマウスは行動異常を起こし、[[大脳]]では[[ドーパミントランスポーター]]の発現が上昇していることが観察されている<ref name=Yoshihara2016><pubmed> 27629432 </pubmed></ref>。